Acidi grassi polinsaturi e dry eye

L’implementazione dietetica con acidi grassi polinsaturi della serie Omega-3 è stata suggerita per una serie di patologie infiammatorie tra cui il dry eye (leggi sull’argomento:http://www.ajcn.org/cgi/content/full/82/4/887).

Durante i processi infiammatori c’è una liberazione di prostaglandine che si formano per azione delle ciclossigenasi sull’acido arachidonico. L’organismo produce acido arachidonico a partire da due acidi grassi essenziali (l’acido linoleico e l’acido alfa-linolenico) che viene integrato nella struttura digliceridica dei fosfolipidi di membrana, da cui cui viene reso disponibile per effetto della fosfolipasi A2.

Si ritiene che manipolando con la dieta il metabolismo dell’acido arachidonico, aumentando l’apporto di acido eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA) si modifichi la composizione delle membrane cellulari, dove l’acido arachidonico è rimpiazzato dagli acidi grassi introdotti con la dieta.

In tal modo, durante i processi flogistici, per la sintesi degli eicosanoidi, le ciclossigenasi utilizzerebbero un substrato differente dall’acido arachidonico: le prostaglandine prodotte sarebbero meno attive ed loro effetto proinfiammatorio più contenuto.

Quale è la mia personale riflessione?
Un individuo adulto ha una percentuale corporea di grassi di circa il 15-20%. Di questi la metà sono lipidi strutturali (fosfolipidi, glicolipidi, sfingolipidi), corrispondenti a una massa di circa 5 Kg. Per incidere sulla composizione di una massa così grande, la somministrazione integrativa di acidi grassi deve essere attuata a dosaggi elevati (alcuni grammi al giorno, almeno, quindi attenzione ai molti integratori sottodosati) e mantenuta per lunghi periodi.

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La “pillola della felicità” per l’ambliopia

La fluoxetina (Prozac), definita giornalisticamente la pillola della felicità, è un farmaco largamente impiegato nel trattamento della depressione, dei disturbi ossessivo-compulsivi e degli attacchi di panico. Appartiene alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e agisce incrementando nel cervello i livelli di serotonina, uno dei principali neurotrasmettitori del sistema nervoso.

Da recenti studi condotti all’Università di Pisa dal gruppo del prof. Maffei (Sale A, Maya Vetencourt JF, Medini P, Cenni MC, Baroncelli L, De Pasquale R, Maffei L.: Environmental enrichment in adulthood promotes amblyopia recovery through a reduction of intracortical inhibition. Nat Neurosci. 2007:679-81. Maya Vetencourt JF, Sale A, Viegi A, Baroncelli L, De Pasquale R, O’Leary OF, Castrén E, Maffei L: The antidepressant fluoxetine restores plasticity in the adult visual cortex. Science. 2008, 18;320:385-8), sembrerebbe che la fluoxetina stimoli la plasticità del cervello, con il risultato che i neuroni e le connessioni che si stabiliscono attorno a queste cellule, siano, dopo l’assunzione del prodotto, più facilmente in grado di rispondere agli stimoli esterni.

Per il momento questo effetto è stato evidenziato solo in modelli animali: è stato osservato che nei ratti affetti da ambliopia la condizione patologica migliorava sensibilmente, anche in animali adulti, giungendo persino ad una remissione totale della sintomatologia, se questi ratti venivano trattati per un mese di seguito con Fluoxetina.

Il meccanismo d’azione della fluoxetina è attribuibile da una parte, alla riduzione dei livelli del neurotrasmettitore inibitorio GABA, un fattore molecolare necessario al corretto funzionamento dei centri nervosi, ma ritenuto responsabile anche della perdita di plasticità che si verifica nel cervello adulto, dall’altra, la riduzione dell’inibizione intracorticale si accompagna all’aumento dei livelli di BDNF, che promuoverebbe in modo diretto quei cambiamenti strutturali e funzionali dei circuiti corticali necessari per la visione.

Ai fini di una corretta informazione, tuttavia, gli stessi autori ci tengono a sottolineare che, se è auspicabile un futuro impiego della fluoxetina nell’uomo per la cura dell’ambliopia, allo stato attuale delle conoscenze risulta ancora prematuro stabilire se ciò si possa ottenere nell’organismo umano, in quanto, il sistema nervoso della nostra specie è di gran lunga più complesso e complicato di quello del ratto.

In attesa di ulteriori evidenze scientifiche, l’estrema prudenza è d’obbligo, soprattutto in considerazione del profilo di sicurezza della fluoxetina, caratterizzato da segnalazioni di comportamenti suicidi (tentativi di suicidio e ideazione suicida) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera), ritardo nella maturazione sessuale, ecc. osservate in bambini e adolescenti durante il trattamento di problemi neuropsichiatrici.

Attacco acuto di glaucoma? Nell’emergenza, beviamoci sopra!

L’attacco acuto di glaucoma (detto anche glaucoma acuto da chiusura d’angolo) è un’emergenza medica gravissima che va trattata con urgenza per l’importante sintomatologia dolorosa che colpisce il paziente, ma soprattutto per le lesioni irreversibili che si sviluppano in brevissimo tempo.

La terapia d’emergenza di base è la ipotonizzatione immediata del bulbo oculare mediante somministrazione di agenti osmotici ad opportuni dosaggi.

Il glicerolo è senz’altro la sostanza più impiegata e può normalizzare la pressione oculare in poche decine di minuti. La dose farmacologicamente attiva per risolvere un attacco acuto è di 1.5 g/kg di peso corporeo. Questo vuol dire che un individuo di 70 kg deve assumere 200 cc (circa 2 bicchieri) di una soluzione di glicerina al 50% (facilmente reperibile in una farmacia come preparazione galenica).

Purtroppo le emergenze possono presentarsi in momenti in cui non il glicerolo non è reperibile, per esempio la domenica sera, oppure la vigilia di natale, oppure durante un viaggio nel week-end. Cosa fare in queste situazioni? Si può utilizzare un agente osmotico facilmente reperibile, anche nella propria abitazione: l’alcool etilico. Se opportunamente concentrato, come nei migliori superalcolici (un buon whisky va benissimo), può svolgere un ottimo effetto osmotico. Quanto alcool etilico occorre somministrare? Facciamo un breve calcolo. Nel whisky è presente in misura del 40% circa. Considerando che il peso molecolare dell’alcool etilico è esattamente la metà di quello del glicerolo, a parità di concentrazione /peso noi somministreremo un numero doppio di molecole e quindi esplicheremo un effetto osmotico doppio. Pertanto sarà sufficiente somministrare 0.75 g/kg che in un individuo di 70 Kg corrispondono a 130 cc di whisky, l’equivalente di un bicchiere pieno. Il bicchiere va ovviamente bevuto in tempo rapido, entro 5 minuti. All’effetto osmotico si assocerà (ovviamente!) l’effetto euforizzante, ma la dose complessiva, comunque, rimane inferiore a quella tossica.

Normalizzata la pressione, ci sarà il tempo necessario per ospedalizzare il paziente ed attuare tutte le misure terapeutiche del caso.

Una riflessione sulla Evidence Based Medicine

L’Evidence Based Medicine (EBM) è il processo di revisione sistematica e di valuatazione dei risultati clinici utili a sviluppare la migliore assistenza medica per il paziente. L’EBM viene comunemente adottata dai Sistemi Sanitari Nazionali, il cui scopo è “assicurare attraverso le risorse disponibili il miglior grado di benessere fisico e mentale alla popolazione” perché è necessario che l’assistenza sia guidata da criteri che garantiscano il miglior rapporto costo/efficacia. Quindi, l’EBM è usata  spesso come strumento per contenere i costi sociali di interventi terapeutici che non siano stati dimostrati come sicuramente efficaci.

Nella pratica clinica quotidiana, però, non esistono le malattie: esistono i malati. Il medico deve scegliere il trattamento che ritiene più opportuno per il singolo paziente bilanciando regole generali, dati empirici, teoria e pratica. Per il medico, l’EBM deve essere intesa come un importante strumento a disposizione per la proprie scelta terapeutiche, ma non deve mai essere l’unico criterio da adottare. E, comunque, ogni medico deve sempre ricordare che la mancata dimostrazione di efficacia di un trattamento/farmaco non corrisponde automaticamente ad affermarne la sua inefficacia . La “confidenza” (intesa nel senso statistico) su un trattamento può variare anche in funzione della difficoltà incontrata per dimostrare la sua efficacia.

Ascoltare medici che, anzichè tenere un atteggiamento doverosamente prudente, affermano l’assoluta inutilità di qualcosa perché non battezzato dai sacri crismi della EBM, è un po’ patetico ed è soprattutto mortificante per l’ars medica.

Un interessante articolo sull’argomento:  http://www.bmj.com/cgi/content/full/316/7138/1151

Le “generazioni” dei Fluorochinoloni

Con le “generazioni” dei fluorochinoloni occorre fare un po’ di chiarezza, perché da un lato i criteri di suddivisione non sono ben definiti e dall’altro le spinte promozionali non aiutano a capirci molto. Provo a semplificare e razionalizzare, basandomi sulle caratteristiche chimico-strutturali delle varie molecole.

La I generazione è rappresentata dai chinoloni non fluorati, ad esempio l’Acido Nalidixico e l’Acido  Pipemidico, che possedevano una scarsa diffusibilità e uno spettro d’azione principalmente rivolto verso i gram -.

L’aggiunta di un fluoro ha ampliato lo spettro d’azione, la diffusibilità all’interno della cellula batterica e, quindi, l’attività battericida, dando vita alla II generazione (i fluorochinoloni propriamente detti), di cui la Norfloxacina è il primo rappresentante.

Partendo dalla Norfloxacina, successive modificazioni strutturali hanno dato origine ai fluorochinoloni di III generazione: tra questi si segnalano la Lomefloxacina, la Ofloxacina, la Ciprofloxacina.
Con ulteriori cambiamenti della struttura chimica sono stati sviluppati i composti di IV generazione, che possiedono con uno spettro d’azione ancora più rivolto verso i gram+. Tra le molecole impiegate in clinica troviamo la Gatifloxacina, la Moxifloxacina e la Gemifloxacina. Nel complesso, lo sviluppo dei fluorochinoloni di quarta generazioe è stato piuttosto travagliato in quanto oltre alla maggiore attività antibatterica è aumentata anche la tossicità. Alcune molecole, infatti, sono state ritirate dal commercio (per es. Temafloxacina) in quanto mostravano un profilo di tollerabilità/sicurezza molto basso.

A cavallo tra la III e la IV generazione troviamo la Levofloxacina, enantiomero levogiro della ofloxacina, da cui si differenzia principalmente per la solubilità in acqua a pH neutro. La migliore efficacia della levofloxacina rispetto all’ofloxacina è attribuile al fatto che la forma levogira è la componente attiva della miscela racemica e che la migliore solubilità ne aumenta la diffusibilità tissutale, oltre a consentire di formulare prodotti con una maggior concentrazione di principio attivo.

Dal punto di vista pratico la suddivisione in generazioni non è di grande utilità clinica. Meglio adottare criteri semplici in funzione del rapporto rischio/beneficio e del rationale di impiego. Il consiglio è di utilizzare Ofloxacina o meglio ancora Levofloxacina come antibiotici ad ampio spettro per la profilassi perioperatoria, e Ciprofloxacina nelle infezioni sostenute da pseudomonas e gram – in generale. L’impiego della potente Moxifloxacina (presto sarà disponibile anche in Italia una formulazione oftalmica) dovrebbe essere limitato alle infezioni sostenute da germi resistenti (in particolare Stafilococchi).

Un’avvertenza importante: la maggiore tossicità dei fluorochinoloni di IV generazione ne sconsiglia l’impiego nel postoperatorio immediato della chirurgia refrattiva (PRK in particolare) per non interferire negativamente con i processi di riepitelizzazione.

I sostituti lacrimali: “preserved” o “preservative free”?

Il report del Dry Eye Work-Shop (http://www.tearfilm.org/dewsreport/) rappresenta lo state-of-the-art delle conoscenze sulla sindrome dell’occhio secco e fornisce un algoritmo di trattamento molto logico e pratico.

Tuttavia, mi trovo in assoluto disaccordo con il mancato divieto di trattare le forme più lievi (grado 1) con sostituti lacrimali conservati. Mi propongo di parlare della tossicologia dei conservanti contenuti nei prodotti oftalmici in un altro momento, limitandomi, qui, a rilevare la profonda contraddizione che esiste nel trattare una patologia caratterizzata da una sofferenza degli epiteli con prodotti contenenti sostanze epiteliotossiche. E se a questa osservazione facesse seguito il commento che nel grado 1 non c’è una sofferenza epiteliale clinicamente evidente, sarebbe fin troppo ovvio obiettare che, per le caretteristiche di cronicità di questa affezione, (l’occhio secco non guarisce, semmai si stabilizza, ma spesso tende a peggiorare), sarebbe meglio non favorirla questa sofferenza con prodotti non indicati.

E se per necessità, economiche oppure pratiche (non sempre il monodose risulta ben accettato), il paziente preferisse un prodotto multidose, ne esitono molti non preservati (per esempio i sistemi abak e comod) oppure conservati con composti a bassa citotossicità (quali i SOC – Stabilized Oxy-Chloro Complex – o l’N-idrossi-metilglicinato).

La conclusione è che i conservanti tradizionali (benzalconio e gli altri ammoni quaternari come il polyquad, la cetrimide ecc.), dovrebbero essere categoricamente controindicati a tutti i pazienti con sindrome dell’occhio secco, anche se iniziale o lieve.

Qualche link utile

Segnalo alcuni interessanti links, utili a chi cerca informazioni di farmacologia

Univadis http://www.univadis.it/ Un portale estremamente ricco e completo, offerto da Merck Sharp and Dohme. E’ necessario iscriversi

Drug Bank http://www.drugbank.ca/ Un enorme database in cui reperire informazioni chimiche, farmacologiche e farmaceutiche

Farmacovigilanza http://www.farmacovigilanza.org/ Tutto, o quasi, sulla Farmacovigilanza

SIF http://www.sifweb.org/ Il portale della Società Italiana di Farmacologia

Medicina in Biblioteca http://giorgiobertin.wordpress.com/ Un blog ben fatto, molto ricco e costantemente aggiornato su numerose tematiche mediche

Medea Education Management http://www.medeacom.it/ Da qui si può accedere al Bollettino di Aggiornamento di Farmacologia Oculare

Glaucoma World http://www.glaucomaworld.net Un vecchio sito che non viene aggiornato dal 2001: comunque qualcosa di utile c’è.

Potenza antinfiammatoria dei corticosteroidi

I corticosteroidi sono farmaci largamente impiegati in oftalmologia per le loro proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive.

Prima di scegliere un corticosteroide può essere utile conoscere quali siano le modifiche della struttura chimica correlate alla potenza antinfiammatoria.

Esistono quattro modifiche principali:

  • un doppio legame tra C1 e C2
  • un sostituente alogeno (di solito un Fluoro) in posizione C9
  • un idrossile (OH) in posizione C11
  • un sostituente (spesso è un gruppo metilico -CH3) in posizione C16.

Un rapido sguardo alla struttura chimica può orientare il medico prescrittore nella scelta del corticosteroide più confacente al caso clinico, ricordando, però, che l’attività antinfiammatoria dipende anche dalla lipofilia, dalla solubilità in acqua, dalla concentrazione e dalla velocità della sua metabolizzazione.

Il trattamento farmacologico della cataratta

La storia del trattamento farmacologico della cataratta senile è un esempio di quelle contraddizioni in cui può cadere la farmacoterapia.

Se da un lato pochissimi oculisti ritengono, o hanno mai ritenuto, che sia possibile trattare farmacologicamente le opacità del cristallino, dall’altro alcuni prodotti indirizzati a tale scopo sono stati, in un recente passato, veri e propri best-sellers, un enorme affare per alcune industrie farmaceutiche.

Mi soffermo a riflettere su alcuni punti:

  1. non è immaginabile che un farmaco possa, come un detersivo su una macchia, “sciogliere” opacità che, talvolta, presentano una resistenza anche nella loro rimozione chirurgica.
  2. il cristallino è una struttura avascolare localizzata all’interno di un organo protetto da una barriera selettiva (barriera emato-oculare), perciò è molto improbabile che farmaci sommistrati per via sistemica possano esplicare un effetto terapeutico diretto.
  3. la via topica è la scelta preferenziale, a patto di disporre di una molecola dotata di caratteristiche chimico-fisiche favorevoli e quindi capace di raggiungere elevate concentrazioni nell’umore acqueo.
  4. il ruolo dell’umore acqueo è fondamentale in quanto è l’unica fonte di supporto trofico e metabolico per il cristallino

La farmacocinetica oculare è una materia, qualche volta, volutamente trascurata. La critica, che non nasconde una vena polemica, è rivolta in particolare al pirfenossone sodico, il più noto trattamento anticataratta, di cui non esistono dati farmacocinetici chiari: il sospetto che non penetri attraverso la cornea rimane qualcosa più di un semplice sospetto.

La terapia medica della cataratta rimane a tutt’oggi e forse rimarrà per sempre una mera illusione.

La prevenzione della cataratta è, invece, una possibilità molto più realistica. Per attuarla, è necessario un approccio medico che riduca lo stress ossidativo locale e sistemico, che corregga le eventuali patologie associate con un aumento del rischio di cataratta, che instauri un’adeguata condotta alimentare e, soprattutto, che sia affiancato da un intervento farmacologico mirato alla correzione delle alterazioni biochimiche dell’umore acqueo. Purtroppo, le nostre conoscenze sulla biochimica dell’umore acqueo degli occhi catarattosi sono ancora troppo limitate e di conseguenza non favoriscono la sviluppo di un farmaco che affronti il problema con realismo scientifico e non con stregoneria. La ricerca dovrebbe impegnarsi maggiormente ad acqusire ulteriori informazioni per chiarire che cosa accade nell’umore acqueo dei pazienti affetti da cataratta. Solo in tal modo si potrà sperare di avere in un prossimo futuro una terapia medica efficace per ridurre il rischio di sviluppare questa malattia e per rallentarne la progressione. La spesa sanitaria se ne gioverebbe enormemente, le tasche di alcuni oculisti un po’ meno…

La pressione oculare

Oltre che per variazione del contenuto idrico, la IOP può variare anche in funzione della quantità di sangue che irrora le strutture vascolari intraoculari

Troppo frequentemente i farmaci ipotensivi oculari vengono prescritti senza conoscere con esattezza che cosa si sta trattando. Infatti, una pericolosa semplificazione è costantemente in agguato, quella di legare il concetto di pressione oculare esclusivamente al contenuto dei fluidi intraoculari.

In realtà, la pressione oculare, come viene normalmente misurata in clinica, è determinata da due componenti ben distinte:

  1. una componente idrodinamica, rappresentata dal volume dei fluidi intraoculari (umor acqueo e umor vitreo)
  2. una componente emodinamica, rappresentata dal volume occupato dal sangue circolante all’interno dei vasi intraoculari

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il Blog che parla di farmaci e occhio