Lomerizina, un nuovo calcioantagonista per il glaucoma

In un recente post avevamo segnalato come l’interesse intorno alle applicazioni terapeutiche dei farmaci calcio-antagonisti nel glaucoma stesse vivendo un ritorno di fiamma,sia per applicazioni topiche come ipotonizzanti oculari [Wang RF et al. J Glaucoma. 2008;17:73-8] che sistemiche, come neuroprotettori [Fitzgerald M et al Exp Neurol.2009;216(1):219-30].

L’attenzione è rivolta principalmente verso le nuove molecole appartenenti alle difenilpiperazine, in quanto sembrerebbero dotate di minori effetti sulla pressione arteriosa. Nella figura è evidenziata la struttura difenilpiperazinica, comune ai calcioantagonisti appartenenti a questa classe (cinnarizina flunarizina e lomerizina).

Una delle più recenti molecole è la lomerizina, che si è dimostrata efficace nel contrastare i processi di morte per apoptosi e per necrosi delle cellule gangliari retiniche in modelli sperimentali sull’animale [Fitzgerald M et al Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(11):5456-62].

La lomerizina, che è stata inizialmente proposta come farmaco antiemicranico, possiede le seguenti caratteristiche farmacologiche [Hara H et al. Clin Exp Pharmacol Physiol.1999;26(11):870-6]

  • per via orale nel ratto (1.25-10 mg/kg) aumenta il flusso ematico cerebrale in modo dose-dipendente, senza modificare pressione arteriosa e frequenza cardiaca
  • per via intraduodenale nel cane (2.5 and 5 mg/kg) ,aumenta in modo dose-dipendente il flusso vertebrale senza modificare significativamente pressione arteriosa e frequenza cardiaca. Una riduzione della pressione arteriosa si osserva a dosaggi superiori (10 mg/kg)

Quindi, la lomerizina possiede effetti più rilevanti sul flusso cerebrale di quelli sulla pressione arteriosa e si presenta come candidato per il trattamento delle alterazioni circolatorie cerebrali senza essere aggravata del principale effetto collaterale (ipotensione) degli altri calcio-antagonisti. Questa proprietà la renderebbero indicata anche per migliorare il flusso ematico oculare nel glaucoma [Hara H et al Cardiovasc Drug Rev. 2004;22(3):199-214].

Tuttavia, qualche dubbio rimane: alcuni effetti indesiderati quali gli arrossamenti della cute del volto e l’astenia deporrebbero per una vasodilatazione generalizzata che in individui sensibili potrebbe nascondere un eccessiva riduzione della pressione arteriosa. Questi effetti contrasterebbero con la supposta selettività di queste molecole per il tessuto nervoso. D’altra parte, è un po’ difficile giustificare come un vasodilatatore possa esercitare i suoi effetti farmacologici, ovvero dilatare le arteriole e ridurre le resistenze periferiche, senza modificare la pressione arteriosa, da cui è direttamente dipendente.

E’ noto, inoltre, che, differentemente da quanto affermato da alcune fonti, la lomerizina (analogamente alla flunarizina e alla cinnarizina) non esplica un’azione selettiva per i canali T (caratteristici del tessuto nervoso), ma blocca in pari misura anche i canali L (caratteristici della muscolatura vascolare). E’ invece la lipofilia della molecola, garantita dalle due molecole di fluoro e dai tre metili, che facilitando il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica a dosaggi inferiori a quelli degli altri calcio-antagonisti, consente di esplicare gli effetti preferenzialmente in questa sede anatomica. Riteniamo che la cosiddetta selettività per il tessuto nervoso dipenda in massima parte da questa caratteristica chimica e non da particolari meccanismi di affinità recettoriale.

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