Il controllo dei processi di neovascolarizzazione: i recettori del VEGF e gli inibitori delle proteinchinasi

I Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) sono una famiglia di citochine, di cui il rappresentante principale è il VEGF-A. La tabella riassume il ruolo fisiologico dei differenti VEGF finora noti e con quale recettore interagiscono.

I VEGFR sono recettori transmembrana legati ad una proteinchinasi (tirosina-chinasi). La porzione extracellulare, sede del legame con il VEGF, ricorda la struttura di un’immunoglobulina. Una porzione attraversa la membrana e un’altra, intracellulare, contiene il dominio tirosina-chinasi.

La figura mostra la struttura del VEGFR.

Circa il 3% del genoma delle cellule eucariote codifica le informazioni per la sintesi di proteinchinasi, proteine ad attività enzimatica che, quindi, rappresentano una delle famiglie proteiche più numerose. Questi enzimi catalizzano la fosforilazione, ovvero il trasferimento di un gruppo fosfato (PO4 —), che rappresenta uno dei principali meccanismi post-trascrizionali che regolano le funzioni proteiche. Molti enzimi e recettori vengono attivati o disattivati per mezzo di reazioni di fosforilazione e defosforilazione, a cui partecipano le chinasi le fosfatasi

L’aggiunta di un gruppo PO4— potrebbe sembrare un evento secondario, di trascurabile significato per un grosso complesso macromolecolare come una proteina, invece è sufficiente per modificarne drasticamente le proprietà chimicofisiche e quindi l’attività biologica.

La maggiorparte dei proto-oncogeni finora noti codifica per la sintesi di proteinchinasi o sono substrati o effettori di proteinchinasi. Da ciò deriva che molte tumorali, sono caratterizzate da una marcata espressione delle proteinchinasi.

Il processo angiogenetico, fattore patogenetico fondamentale nello sviluppo della degenerazione maculare senile di tipo “umido”, può essere inibito utilizzando anticorpi anti -VEGF (di cui ho già trattato nel post del 22/12/2008). Queste sostanze sono ovviamente di natura polipeptidica: in quanto tale, la loro efficacia è limitata dalla loro scarsa capacità di penetrazione attraverso le membrane biologiche, da cui la necessità di ricorrere a vie di somministrazione invasive (per es. iniezioni intravitreali) per consentire l’attività farmacologica richiesta.

Per controllare i processi di neo-angiogenesi, è attualmente in fase di valutazione clinica la possibilità di utilizzare sostanze non peptidiche capaci di penetrare con maggiore facilità e di bloccare gli effetti intracellulari indotti dl legame della molecola di VEGF con il suo recettore. Essendo il recettore per il VEGF accoppiato a una tirosina-chinasi, la scelta dell’inibitore è caduta su molecole che bloccassero questa reazione enzimatica (inibitori delle protein-chinasi).

Un potente inibitore delle chinasi è il pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKlyne) la cui attività bloccante si manifesta su vari tipi di recettori correlati ai provessi angiogenetici, tra cui tutti quelli per il VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) e platelet derived growth factor (PDGFR). Possiede inoltre un’azione inibitoria sulle azione svolte dal recettore CD117 (c-kit), la cui sovra-espressione è legata a molte patologie tumorali. Il risultato di queste inibizioni si traduce in un arresto della angiogenesi e della crescita tumorale

Per adesso, il pazopanib viene somministrato in collirio allo 0.2-0.5% 5 tre volte al giorno ed è attualmente in fase II di sviluppo clinico. Il primo problema da risolvere per sviluppare un’efficace trattamento con inibitori delle proteinchinasi è proprio quello di identificare la via di somministrazione più idonea: quella topica oculare sarebbe indubbiamente la più pratica, ma lascia i soliti dubbi sulle capacità dei farmaci di raggiungere concentrazioni farmacologicamente attive al polo posteriore, dove devono esplicare la loro azione in caso di degenerazione maculare senile.

Un secondo problema, ma non meno importante, è definire il rapporto beneficio/rischio, considerando che queste molecole sono agenti antitumorali, capaci di indurre, con una certa frequenza, effetti indesiderati anche gravi.

Esistono molti altri inibitori delle chinasi che potrebbero essere di utilità nel trattamento della degenerazione maculare senili. Per il momento le molecole più studiate sono: vatalanib (già noto come PTK787), sorafenib, TG100801 e AL30324, le cui strutture chimiche sono riportate nella figura affianco

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3 pensieri su “Il controllo dei processi di neovascolarizzazione: i recettori del VEGF e gli inibitori delle proteinchinasi”

  1. Caro Giorgio,
    immagino che lei si riferisca al pazopanib. Perchè questa domanda? La GSK sta sviluppando il farmaco come collirio: non mi risulta che esista un piano di sviluppo clinico che preveda la via intravitreale. Forse, anche lei condivide i miei dubbi riguardo la possibile efficacia terapeutica di farmaci somministrati per via topica nel trattamento di una patologia così complessa come la degenerazione maculare senile?
    Per tornare alla sua domanda, la mia risposta può essere basata esclusivamente su dati teorici, ricavati dalle proprietà farmacologiche degli inibitori della tirosin chinasi, perchè non mi risulta che una somministrazione intravitreale di pazopanib sia mai stata eseguita nell’uomo. Potremmo aspettarci danni epatici, ipertensione arteriosa, un peggioramento di cardiopatie preesistenti e un aumento di eventi cerebrovascolari (ictus). In assenza di dati clinici concreti, non posso dirle con quali percentuali di rischio possono presentarsi questi eventi avversi in pazienti affetti da neovascolarizzazioni retiniche.

  2. Desidererei sapere quali possono essere gli effetti collaterali indesiderati del farmaco antiangiogenetico di cui sopra, iniettato nell’occhio di una paziente di 75 anni, diabetica, cardiopatica cronica (con stent su IVA e tre episodi di edema polmonare per scompenso cardiaco + recente isterectomia per adenocarcinoma) affetta da neovascolarizzazione con forte riduzione
    visiva all’occhio sx. Grazie.

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