“Short interfering” RNA

La RNA interference (RNAi, interferenza sull’RNA), è un processo biologico identificato negli ultimi 10 anni ed è oggetto di numerosi studi e di progetti di sviluppo di nuovi farmaci.

Il principale rappresentante del RNA è il mRNA (RNA messaggero), una molecola a singola elica che la cellula utilizza come template per la traduzione proteica. Nelle cellule umane la presenza di RNA a doppia elica può rappresentare un problema, in quanto è riconosciuto come segno di infezione virale. Infatti, anche se il tRNA (RNA transfer) e il rRNA (RNA ribosomiale) contengono alcuni tratti a doppia elica, la maggior parte del RNA contenuto nella cellula, è a catena singola. Quando una cellula umana incontra un RNA a doppia elica, interpretando l’evento come un’infezione virale, attivano meccanismi di difesa che, spesso, includono l’attivazione del programma genetico che portano alla morte per apoptosi.

La RNAi si manifesta quando nella cellula si forma una lunga catena a doppia elica di RNA, come quella prodotta dai virus in replicazione. Un enzima dicer, taglia la catena di RNA a doppia elica in piccoli frammenti chiamati, i cosiddetti siRNA (short interference RNA), composti da 20-21 coppie di nucleotidi. Tutti i nucleotidi che costituiscono il siRNA sono accoppiati (nel modo tipico degli acidi nucleici: guanina con citosina e adenina con uracile), tranne i due che sporgono da ognuna delle due estremità 3′. Queste caratteristiche permettono di far riconoscere i siRNA agli altri complessi macromeolecolari a cui si legano.

Le molecole di siRNA prodotte dall’enzima dicer, vengono raccolte da proteine ad attività catalitica che si attivano e distruggono ogni altra molecola di RNA presente nelle vicinanze: in questo modo la cellula rimuove ogni traccia di mRNA che corrisponda alla sequenza della doppia elica di RNA attaccata all’inizio dall’enzima dicer.

Una classe di molecole simili, i mi-RNA (micro RNA), viene creata anche nel nucleo a partire dal normale RNA della cellula. Anche questi mi-RNA vengono creati da enzimi Dicer, ma sono utilizzati fisiologicamente per modulare l’attività del mRNA e non per distruggerlo. I mi-RNA si legano a un mRNA con una sequenza complementare e quindi ne bloccano il funzionamento (effetto antisense). I mi-RNA si accoppiano anche con sequenze complementari di DNA: questa interazione, determinando un cambiamento del livello di metilazione o del legame con gli istoni, modifica lo stato di espressività dei cromosomi.

La possibilità di silenziare i geni ha aperto nuove strade per la ricerca farmacologica: dal punto di vista terapeutico è possibile sintetizzare sequenze artificiali di siRNA che, inserite nella cellula, possono degradare qualsiasi RNA si voglia disattivare. In particolare in oftalmologia lo studio degli effetti dei siRNA è stato indirizzato all’inibizione dell’espressione dei geni coinvolti nei processi di neovascolarizzazione retinica.

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