Neuroprotezione con un collirio a base di Nerve Growth Factor

E’ sicuramente la notizia di farmacologia oculare dell’estate: la prestigiosa rivista PNAS ha pubblicato un lavoro della Fondazione Bietti per l’Oftalmologia (Lambiase et al.: Experimental and clinical evidence of neuroprotection by nerve growth factor eye drops: Implications for glaucoma PNAS 2009;106( 32): 13469-13474), a cui ha partecipato anche il premio nobel Rita Levi Montalcini in qualità di co-autrice, dove si prospetta l’utilità di un collirio a base di Nerve Growth Factor (NGF) nel glaucoma. La notizia ha avuto un ampia risonanza mediatica su numerosi mezzi di informazione (vedi per es. BBC News).

Il mio commento non è orientato a valutare l’attività farmacologica positiva del NGF nei confronti di patologie neurodegenerative quali il glaucoma, che considero, se non scontata, almeno molto probabile. Ciò che genera il mio scetticismo è la via di somministrazione impiegata, ovvero quella topica oculare (collirio). A parte la superficiale considerazione che farebbe apparire come l‘uovo di Colombo somministrare un promettente neuroprotettore/neurorigeneratore quale il NGF per la via più facile che si ha a disposizione nel trattamento delle patologie oculari, motivo per cui verrebbe da chiedersi perchè si è atteso il 2009 (ovvero oltre 50 dalla sua scoperta e oltre 30 dall’attribuzione del Premio Nobel) per fare questo tentativo terapeutico, il punto, anzi i punti sono  più complessi, sono molti e passo ad analizzarli singolarmente.

1. Il lavoro impiega un particolare modello sperimentale di glaucoma indotto nel ratto. Le differenze con il glaucoma dell’uomo sono enormi, infinite, ed è estremamente azzardato trarre conclusioni o fare parallelismi. Il cosiddetto glaucoma sperimentale assomiglia molto ad una patologia ischemica acuta del nervo ottico e molto poco alla complessità della neurotticopatia glaucomatosa

2. Moltissimi farmaci si sono dimostrati efficaci neuroprotettori su simili modelli animali, ma hanno poi clamorosamente fallito le prove cliniche, risultando inutili per un impiego in terapia.

3. Il NGF è una molecola proteica di grandi dimensioni. Il peso molecolare del NGF estratto dalla ghiandola sottomandibolare del topo è di circa 26.000 dalton. Ho seri dubbi che tale molecola sia mai in grado di penetrare (attraverso cornea e/o sclera) in concentrazioni farmacologicamente attive, dal momento che sostanze con peso molecolare superiori a 1000 dalton hanno serie difficoltà di penetrazione all’interno dell’occhio (vedi post del 22/4/09) .

4. La concentrazione di farmaco impiegata è molto bassa (200 microgrammi/ml ovvero 0.02%). Una goccia di collirio (35 microlitri) contiene meno di 10 microgrammi: quanta sostanza potrà mai essere ritrovata a livello del polo posteriore/nervo ottico, in considerazione del suo enorme peso molecolare? Qualche picogrammo, forse meno, o forse niente?

5. Anche impiegando particolari delivery system (per es. liposomi, microemulsioni, ciclodestrine, nanoparticelle ecc.) rimangono seri dubbi sull’efficacia della formulazione topica oculare come via di somministrazione.

6. Al momento l’unica via di somministrazione utilizzabile per il NGF, in analogia con altri farmaci di natura proteica di simili dimensioni molecolari (per es. ranibizumab) sembrerebbe quella intravitreale (includendo in tale concetto anche la cosiddetta Encapsulated Cell Technology, vedi post sull’argomento)

Con questi dubbi non intendo minimamente avanzare perplessità sull’importanza scientifica e la serietà della sperimentazione. rat+humanMa mi è molto più facile ammettere che la somministrazione di un collirio in un occhio (quello del ratto) di dimensioni molto inferiori a quello umano possa consentire l’attività del farmaco anche per applicazione topica oculare. Senza considerare che il peso di un ratto (pochi etti) potrebbe essere atribuita ad  un  effetto sistemico: infatti l’assorbimento ematico di dosi farmacologicamente attive dopo l’instillazione di un collirio è sempre da tenere in considerazione, soprattutto quando la massa corporea è così piccola. E’, invece, la traslazione di questi risultati in clinica che mi lascia profondamente scettico.

Rimane il fatto che qualsiasi risultato positivo con i fattori di crescita è sempre di estremo interesse e stimola l’attesa per gli ulteriori sviluppi di ricerca, che sicuramente ci saranno, sia con NGF che con altre neurotrofine, in questo campo attualissimo della terapia oculare.

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9 pensieri riguardo “Neuroprotezione con un collirio a base di Nerve Growth Factor”

  1. Caro Guglielmo, in tutta franchezza il problema non può essere affrontato in termini così superficiali. Innanzi tutto, non mi sembra che né nell’articolo, né nei commenti sia stata negata l’importanza scientifica e le aspettative che orbitano attorno al Nerve Growth Factor. Semmai, è vero il contrario. Sono proprio queste aspettative che spingono a muovere varie interpretazioni e spiegazioni sul motivo per cui in oltre 50 anni non si è ancora riusciti a produrre un farmaco a base di Nerve Growth Factor. Il commento di Andrea è molto pertinente a tale proposito: le difficoltà tecnologiche sono le prime a dover essere affrontate se questa terapia vuole avere un futuro. E’ frustrante, e purtroppo anche inutile, avere una molecola potenzialmente valida per un trattamento, se poi è impossibile la sua produzione industriale. La scelta della via di somministrazione resta per il momento un problema secondario e, comunque, di facile soluzione.

  2. Mi pare che la rilevanza dei possibili effetti dell’NGF sia cosi’ vasta che non mi fermerei di fronte a difficolta’ tecnologiche e considererei anche la possibilita’ di vie di somministrazione non convenzionali, magari da effettuarsi in strutture protette.

  3. Andrea, grazie per questo interessante contributo che condivido pienamente.
    Come è già accaduto per altri fattori di crescita (per esempio l’Epidermal Growth Factor), il processo di industrializzazione del collirio si è arenato difronte alle difficoltà tecniche di produzione legate appunto alla stabilità del principio attivo. Infatti, produrre piccoli quantitativi per uso sperimentale è una cosa, produrre un farmaco per la commercializzazione è un’altra. Concordo anche sulla necessità di sviluppare maggiormente gli aspetti tecnologici, investigando su possibili alternative alle comuni soluzioni acquose (per es. liposomi, nanoparticelle, ecc), se si vorrà un giorno avere a disposizione un farmaco a base di NGF

  4. Da tecnologo farmaceutico oltre agli “ovvi” dubbi sulla capacità penetranti del NGF, secondo me non penetra minimamente, vorrei anche focalizzare l’attenzione sulla stabilità chimica-fisica della proteina una volta formulata, presumibilmente in acqua come la stragrande maggioranza dei colliri attualmente in commercio. Le proteine sono molecole molto sensibili a variazioni non solo fisiche (temperatura, luce) ma anche chimiche (pH). Lungi da me criticare la validità scientifica, ma credo sarebbe molto più utile, a mio modestissimo parere, lavorare sulla tecnologia più che sulla farmacologia, già nota, del NGF.

  5. E’ vero, ma nel caso di una patologia cronica con andamento irregolare e fluttuante e con una storia naturale misurabile in decenni, tre pazienti seguiti per pochi mesi, senza un gruppo di controllo, senza il confronto con un placebo e senza misure per controllare il bias dovuto dallo sperimentatore (per es. disegno in doppio cieco) non hanno alcun valore scientifico e non possono rappresentare la benché minima prova di efficacia.
    Determinano, però, nel lettore, un discreto impatto emotivo e svolgono bene il compito di stuzzicare l’attenzione, per non doversi limitare a parlare soltanto di buoni risultati ottenuti sui ratti.

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