Farmaci attivi sul deflusso: potenzialità terapeutiche delle statine

In un lavoro di circa 5 anni fa (McGwin et al. Statins and other cholesterol-lowering medications and the presence of glaucoma. Arch Ophthalmol. 2004;122:822–826) è stato osservato che l’impiego di farmaci che bloccano la sintesi del colesterolo (statine) riduce il rischio di sviluppare il glaucoma.

Le statine sono farmaci largamente impiegati nel trattamento dell’ipercolesterolemia e nella prevenzione delle patologie coronariche e dell’ictus cerebrale. Questi farmaci sono inibitori selettivi della HMG-CoA reduttasi, enzima che partecipa alla biosintesi del colesterolo (vedi schema nella figura).biosintesi_colesterolo Tale azione farmacologica potrebbe in parte giustificare la riduzione del rischio di glaucoma in quanto va ad interferire con un fattore di rischio sistemico presente in tutte le patologie su base vascolare, quindi anche il glaucoma. Però, le statine possiedono altri effetti farmacologici. Infatti, poichè riducono i livelli di altri intermedi del metabolismo del colesterolo, gli isoprenoidi come farnesil pirofosfato e geranilgeranil pirofosfato. Gli isoprenoidi svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione dell’attività di differenti proteine cellulari, tra cui le GTP-binding proteins, le proteine G eterodimeriche, e la laminina. Diminuendo il livello di isoprenoidi, le statine determinano effetti biologici che si aggiungono a quelli associati alla riduzione dei livelli serici di colesterolo. La sottofamiglia Rho di GTP-binding proteins, tra cui Rho, Rac e CDC42, svolgono un ruolo critico nella regolazione della contrazione cellulare, nell’organizzazione del citoscheletro e nelle interazioni intercellulari e tra cellule e matrice extracellulare. Le proteine Rho vengono modificate con un legame covalente isoprenile a livello del C terminale. Questa modificazione strutturale è essenziale per le attività e la funzione delle Rho GPTasi nei processi cellulari.

Sulla base di queste azioni farmacologiche, un più recente studio in vitro ha studiato gli effetti delle statine sul trabecolato (Song J et al. Effects of cholesterol lowering statins on aqueous humor pathway. IOVS 2005;46:2424-2432). In particolare lo studio era indirizzato a valutare gli effetti della lovastatina (una statina diffusamente impiegata in terapia) su forma delle cellule, organizzazione del citoscheletro, e interazioni tra cellule e matrice extracellulare, Le statine hanno indotto una riduzione nella fosforilazione della miosina e del contenuto di Rho GPTasi, modificazioni nella forma delle cellule (arrotondamento della conformazione cellulare) e nell’organizzazione del citoscheletro (depolimerizzazione dell’actina). Questi effetti ultrastrutturali, che sono risultati reversibili con l’aggiunta di geranil-geranil pirofosfato al mezzo di coltura, si accompagnano ad un aumento della facilità al deflusso (circa il 110%).

In questo studio, quindi, viene dimostrato che le statine (come la Lovastatina impiegata in questa sperimentazione) modificano la forma delle cellule, l’organizzazione del citoscheletro e la fosforilazione della miosina, fenomeni che nel complesso determinano un rilassamento delle cellule e del tessuto trabecolareLe statine, quindi,  sono potenziali ipotonizzanti oculari che agirebbero sul deflusso di umore acqueo in modo simile agli inibitori delle Rho-kinasi (vedi articolo sugli inibitori ROCK).

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