21-amino-steroidi e perossidazione lipidica

La perossidazione lipidica è un importante meccanismo patogenetico che concorre all’estensione del banno tissutale in corso di eventi ischemici, traumatici e degenerativi. perossidazioneViene attivata dai radicali liberi contenenti ossigeno con un elettrone spaiato (per es. radicale idrossilico, HO• ; anione superossido, O2-• ; radicale perossilico, ROO•);  i lipidi contenenti acidi grassi insaturi che vengono a contatto con questi radicali si ossidano e danno luogo a formazione di lipoperossili, a loro volta in grado di propagare l’ossidazione mediante una reazione a catena: infatti i lipidi privati di elettroni tendono a riequilibrare il loro stato ossidoriduttivo sottraendo elettroni alle molecole contigue. Questa azione è fisiologicamente importante perché è un meccanismo utilizzato per combattere l’aggressione di germi e batteri, ma quando la perossidazione diventa esuberante, per situazioni patofisiologiche predisponenti o per carenza dei sistemi enzimatici difensivi deputati alla neutralizzazione dei radicali liberi, induce un’alterazione progressiva delle componenti cellulari (membrane e acidi nucleici) dell’organismo, che causa un precoce “invecchiamento”. La perossidazione lipidica è alla base dell’estensione del danno ischemico e traumatico, e all’origine di numerose patologie degenerative.

Per questo motivo il controllo dei processi di lipoperossidazione viene considerato di fondamentale importanza terapeutica, e per questo motivo è stato, già da tempo, proposto l’impiego del metilprednisolone, nei traumi del midollo spinale e negli eventi ischemici del SNC. L’effetto inibitorio degli steroidi antinfiammatori (glucocorticoidi) sulla lipossigenasi e sui processi di lipoperossidazione in genere è alla base del rationale di impiego del metilprednisolone.

I Lazaroidi o 21-amino-steroidi sono molecole steroidee sprovviste di attività mineral-gluco-corticoide, ma dotate di potente attività inibitoria sulla lipoperossidazione. Secondo la letteratura, i lazaroidi, hanno i medesimi effetti  inibitori del metilprednisolone sulla lipoperossidazione, senza indurre le reazioni avverse caratteristiche dei glucocorticoidi. Dovrebbero agire attraverso un azione di “scavenger” nei confronti dell’anione superossido, il radicale idrossilico e i perossidi lipidici, di inibizione sulla lipossigenasi e di riduzione di rilascio di acido arachidonico.

L’unico farmaco di questa classe usato in terapia è il tirilazad.Tirilazad E’ stato utilizzato nel trattamento di danni acuti ischemici, emorragici o traumatici del SNC e nei traumi midollari dopo aver dimostrato in numerosi modelli sperimentali un’azione protettiva sullo stroke ischemico e sul vasospasmo conseguente ad emorragia subaracnoidea. Purtroppo i trials clinici condotti con l’impiego di Tirilazad nello stroke, nel trauma cranico e nel trauma spinale non sono stati particolarmente incoraggianti. Una recente metanalisi (Jang YG et al. , Neurocrit Care. 2009;10:141-7). ha esaminato i risultati di una casistica di quasi 4.000 pazienti affetti da emorragia subaracnoidea, presentata in 5 studi clinici controllati vs. placebo. Il tirilazad non si è dimostrato capace di modificare le misure primarie di efficacia (i.e.; Glasgow Outcome Scale ed estensione dell’area infartuata), mentre una certa significatività è stata rilevata sulla riduzione del vasospasmo sintomatico.

Quest’ultima osservazione lascia aperta ancora una possibilità, seppur limitata, di un possibile impiego dei lazaroidi nel trattamento neuroprotettivo delle forme di glaucoma su base vasospastica (glaucoma a pressione normale).

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