Brimonidina: è un neuroprotettore?

La brimonidina è un adrenergico selettivo per i recettori α-2. Questi sono recettori coinvolti in una serie di reazioni biologiche tra cui:

  • riduzione del rilascio di nor-adrenalina, aspartato e glutammato
  • sintesi di fattori di crescita (tra cui il BDNF)
  • espressione di geni anti-apoptotici (Bcl-2 e Bcl-xL)
  • inibizione dell’apertura dei canali del calcio associati al recettore NMDA

Questi effetti sono altamente suggestivi di un possibile ruolo degli α-2 agonisti nei meccanismi di protezione neuronale diretta (neuroprotezione) e questa possibilità ha anche avuto numerose conferme su modelli in vitro e in vivo, dove, però,  le condizioni sperimentali possono essere controllate e quindi è possibile selezionare gli effetti farmacologici desiderati, evitando la comparsa di quelli non desiderati.

L’utilità degli α-2 agonisti in terapia medica come neuroprotettori, invece, lascia aperti moltissimi dubbi, generati dalle loro caratteristiche farmacologiche che mostrano un ampia serie di effetti, a volte tra loro contrastanti, con una spiccata dose-dipendenza, difficilmente controllabile nella situazione clinica. In particolare la brimonidina:

  1. è dimostrato che alle dosi impiegate per ridurre la pressione oculare (2 mg /ml) determina una marcata vasocostrizione locale, che secondo alcuni lavori e in alcune condizioni (es. nell’occhio afachico o pseudofachico) si può estendere anche al compartimento corioretinico
  2. l’effetto di vasocostrizione è stato osservato in vitro (arterie ciliari isolate) anche a concentrazioni nanomolari, simili a quelle ritrovate nel corpo vitreo dopo somministrazione topica oculare (vedi: Wikberg et al. IOVS 2001, 42: 2049-2055), ed è stato anche ipotizzato nell’uomo, utilizzando tecniche di misurazione del flusso coroideale sotto sforzo fisico (vedi: Weigert et al, IOVS 2007, 48:4220-4225)
  3. determina ipotensione arteriosa come conseguenza del suo non trascurabile assorbimento sistemico

Al momento i dubbi sovrastano le poche certezze e non consentono di ipotizzare un immediato impiego clinico degli α-2 agonisti, brimonidina inclusa, nella protezione neuronale diretta. Anzi,  vasocostrizione coroideale e ipotensione arteriosa sembrano difficilmente compatibili con un azione neuroprotettiva nell’occhio glaucomatoso.

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10 pensieri su “Brimonidina: è un neuroprotettore?”

  1. Caro Francesco,
    Hai perfettamente ragione: il civile confronto di opinioni ė esattamente il senso di questo blog. Infatti, non intendevo riferirmi a te con il mio sfogo, ma all’altro cafonissimo lettore, il cui inadeguato commento, per livello di insolenza e maleducazione, mi aveva profondamente irritato. Di questo sento il dovere di scusarmi, per averti ingiustamente coinvolto in questa mia reazione di disappunto. Il tuo interesse per la brimonidina è più che lecito e, in parte lo condivido, anche se non credo nella sua attività neuroprotettiva. O meglio, per essere più precisi, non credo che sulla base delle sue proprietà farmacologiche, così complesse e varie, la brimonidina possa esplicare alcuna azione neuroprotettiva clinicamente utile. Permettimi alcune considerazioni sul tuo commento. Non ha gran senso comparare il CNTGS con il LoGTS in quanto sono trials composti da popolazioni completamente differenti. Dal punto di vista metodologico, è un’operazione che non si può fare. Inoltre, ė vero che i betabloccanti non sono ufficialmente controindicati nel NTG, ma il sospetto che in alcuni soggetti predisposti, o in presenza di alcuni farmaci concomitanti, possano esplicare effetti dannosi esiste. A  livello di pubblicazioni, congressi, per non considerare le pressioni esercitate da molte aziende farmaceutiche che commercializzano prodotti differenti, questo argomento ha avuto molta eco, pur non arrivando mai a conclusioni definitive. Forse sei giovane e non hai assistito a quali dispute si sono sviluppate nei primi anni 90 e soprattutto dopo l’uscita in commercio delle prostaglandine e degli inibitori dell’anidrasi carbonica. Erano solo scaramucce tra aziende in competizione, o esisteva, meglio dire esiste un reale “safety issue”? Rimane il problema principale: la plausibilità biologica c’ė, ma gli effetti farmacologici della brimonidina sono contrastanti, per non dire contraddittori, mentre i risultati positivi provengono sempre dalla stessa fonte (mi sembri bene informato, quindi saprai perfettamente che il LoGTS è uno studio sostenuto economicamente da una specifica azienda farmaceutica). Rimaniamo di opinioni differenti, entrambe lecite, ma non è assolutamente un problema: avrai sempre la possibilità di replicare (questo blog per interventi come il tuo ė sempre aperto) ed io di ravvedermi se ulteriori dati clinici, possibilmente indipendenti, mi convinceranno maggiormente di questi.

  2. caro collega, ci tengo a precisare che il mio non é un accanimento, ma un forte interesse verso una molecola che forse per la prima volta dimostra un’azione pressione indipendente. A me sinceramente non risulta che il timolo abbia delle evidenze scientifiche tali da essere controindicato nei pazienti con ntg. Inoltre mi sonpo andato a rivedere il collaborative normal tension glaucoma study dove il gruppo dei non trattati peggiora esattamente come il gruppo timolo del logts e se ammettiamo la tossicità del timololo mi aspetterei un dato significativamente peggiore nel gruppo che usa tale farmaco….. ma cosa ancora più interessante é valutare come il gruppo dei trattati nel cntgs (pressione ridotta del 30% rispetto al basale senza timololo o brimonidina) abbia una progressione nettamente superiore a quella che nel logts ha il gruppo in trattamento con brimonidina.
    Non vorrei essere eccessivo, ma a me salta agli occhi che forse la brimonidina oltre che abbassare la pressione forse fa altro… Non saprei se definirla neuroprotezione, certo é che i risultati sono sorprendenti visto che parliamo di una molecola che addirittura alcune evidenze cliniche controindicavano nel glaucoma sin ipertensivo.
    E’ un mio modesto parere, ma credo che il senso di un blog sia proprio questo. O no?

    Grazie della possibilità
    francesco

  3. Caro Francesco,
    Ti ringrazio perchè mi dai lo spunto di tornare su un argomento rimasto in sospeso, non per mia volontà.
    Per rispondere alla tua domanda, partiamo dallo scopo del LoGTS: valutare la stabilità del campo visivo in pazienti affetti da normal tension glaucoma (NTG) in terapia con due differenti farmaci ipotonizzanti, brimonidina e timololo. Quindi, la finalità non era esattamente quella di dimostrare un’effetto neuroprotettivo, ma di evidenziare una differenza tra due trattamenti. I risultati dimostrano che il peggioramento del campo visivo avviene in una percentuale significativamente minore nel gruppo trattato con brimonidina. E’ un dato importante, che merita riflessione, ma non dimostra assolutamente che la brimonidina agisce come neuroprottore. Più semplicemente, dimostra che la terapia con timololo non è stata in grado di svolgere un effetto terapeutico ugulmente efficace a quello della brimonidina, in questa particolare tipologia di pazienti. D’altra parte è noto che i pazienti affetti da NTG mostrano un’elevatissima prevalenza di comorbidità cardiovascolari e sulla possibile controindicazione dei betabloccanti in questa specifica popolazione di soggetti glaucomatosi è stato detto e scritto moltissimo. Non c’è dubbio che a livello cardivascolare gli effetti indesiderati dei betabloccanti topici sono notevolmente superiori a quelli della brimonidina e possono interferire negativamente con l’evoluzione clinica di alcuni pazienti affetti da NTG. Inoltre, negli studi clinici, ed anche in questo, si trascura sempre di verificare le interazioni farmacologiche tra terapie sistemiche e bletabloccanti topici. Queste interazioni sono molto più frequenti di quanto comunemente si crede. Infatti, il timololo (e non la brimonidina!) è metabolizzato dal CYP450 e moltissimi farmaci di comune impiego (per es. SSRI, anticoagulanti, inibitori della pompa protonica, statine ecc.) possono agire da inibitori di questo sistema enzimatico, amplificando gli effetti indesiderati sistemici del betabloccante. Inoltre, non si considera mai il fatto che tra i soggetti affetti da glaucoma potrebbe esserci un’elevata percentuale di poor metabolizers a livello del CYP450, con un ovvio incremento di rischio di reazioni avverse dovute al timololo (vedi ad esempio: J Ocul Pharmacol Ther. 2009;25:163-71).
    Per ultimo, ma non meno importante, la percentuale di soggetti che hanno abbandonato il trattamento con brimonidina per reazioni avverse legate al farmaco è molto elevata (circa 30%) e questo rappresenta un indiscutibile bias dello studio di cui si deve tener conto nell’interpetazione dei risultati.
    Per concludere, la farmacologia degli alfa-2 agonisti è affascinante perchè molto complessa. E’ incredibile quante nuove applicazioni cliniche vengono continuamente proposte per questa classe di farmaci. Solo per citare alcuni esempi: sedazione, anestesia, trattamento di alcuni tipi di dolore neuropatico, sindrome da astinenza da alcohol e da oppiacei, insonnia, deficit di attenzione e iperattività (ADHD), sindrome di Tourette, sindrome post menopausale, emicrania, neuroprotezione.
    Rimane il fatto le indicazioni autorizzate restano limitate all’ipertensione oculare per l’uso topico e all’ipertensione arteriosa per l’uso sistemico, a dimostrazione che la reale farmacodinamica di queste sostanze non è ancora completamente definita, avendo identificato effetti tra loro contrastanti (a semplice titolo di esempio, vasodilatazione e vasocostrizione, effetto sedativo ed effetto psicostimolante). Curioso, ad esempio, il fatto che la clonidina fu inizialmente utilizzata come vasocostrittore nasale, poi come antipertensivo, ma fu poi anche proposta come terapia per l’ipotensione ortostatica. Cosa ci insegna tutto ciò? Gli alfa2 agonisti possiedono un ventaglio di effetti farmacologici molto ampio, ancora non completamente compreso, sensibile a variazioni legate alla dose somministrata, alla via di somministrazione e alle risposte individuali. La strada da percorrere per comprendere gli effetti degli alfa2 agonisti, inclusa la loro presunta potenziale attività neuroprotettiva, è ancora molto lunga.
    A questo punto, consentimi di rivolgerti alcune domande: mi spieghi il motivo di questo vostro (dicendo vostro intendo tuo e del “non molto raffinato” lettore che ti ha preceduto) interesse verso la brimonidina? Mi sembra un po’ eccessivo, per non dire morboso. Siete spinti da particolari interessi da tutelare? Sono così importanti da farvi avvelenare su ogni opinione discordante? Di lavori scientifici su terapie farmacologiche che riportano dati positivi, anche sosprendenti, ne è piena la letteratura scientifica. Perchè vi siete fissati su un farmaco, che qualsiasi specialista in glaucoma impiega serenamente, lo considera utile, ma lo giudica inferiore, o comunque, meno indispensabile di tanti altri attualmente disponibili?

  4. Salve collega,
    perchè non mi dice cosa pensa del LOGTS di Ricth e Krupin dopo averlo letto? A me ha impressionato molto. Non c’è un lavoro scientifico di spessore mondiale che abbia un andamento così diverso per i due bracci in studio. Basta valutare i dati del Colaborative NTG study per rendersi conto di quanto sia importante l’effetto della brimonidina. Inoltre mi risultano spazzati via i risultati ottenuti da Quaranta e coll. sul potenziale effetto nocivo di brimonidina dovuto alla riduzione della Diastolica di perfusione oculare.
    Cosa ne Pensa?
    Grazie Francesco

  5. Caro Luca,
    Non dovrei neanche sottolinearlo, ma questo è un blog dove tu sei ospite. Quando si entra in casa di qualcuno, si bussa e si chiede permesso. E’ un’elementare norma di educazione. Utilizzare un linguaggio appropriato e non offensivo è una semplicissima manifestazione di intelligenza. Mi rammarico profondamente nel rilevare quanto la natura sia stata avara con te a riguardo.
    Comunque, sarei molto felice di aprire una discussione scientifica sull’articolo a cui fai riferimento, ma le condizioni sono il rispetto delle elementari regole di educazione (leggi le Regole d’uso). Se mostrerai di possedere le capacità intellettive necessarie per riformulare la domanda con toni aduegati, sarò lieto di rispondere: il confronto scientifico è sempre benvenuto in questo blog.
    Altre manifestazioni di palese ignoranza non saranno tollerate e ulteriori commenti di questo livello verranno cancellati.

  6. caro il mio dottore sottuttoio, ora sono arivati o no i dati del logts di krupin? Sono o no pubblicati su AJO? A me sembra che quello ingiustamente schierato sei tu… Comunque ora penso che i fatti mi supportano scientificamente…. il problema é cher in medicina servono menti aperte e libere da preconcetti!!!

  7. Caro Luca,
    Lo scopo di questo blog è quello di confrontare opinioni, che possono essere discordanti – è consentito, siamo ancora in un paese democratico – ma devono essere sostenute dalla logica e scientificamente motivate. Il tuo commento critico è manifestamente carente di entrambi gli aspetti.
    1) prima di tutto dovresti presentarti e far conoscere a tutti sulla base di quale esperienza esprimi il tuo lecito disaccordo.
    2) non basta citare due nomi, pur se stimati nel campo degli studi sul glaucoma, per fare affermazioni che assomigliano a sentenze. L’ipse dixit era valido nel medioevo: oggi non è più accettato. Se avessi approfondito la ricerca ti saresti accorto che Stefano Gandolfi, per cui nutro particolare ammirazione e stima, ha presentato i suoi dati ad un congresso AISG e successivamente all’ARVO 5 o 6 anni fa, ma poi non mi risulta li abbia mai pubblicati su qualche rivista importante, probabilmente perché le conclusioni a cui voleva arrivare non erano sostenibili ed erano lontane dal dimostrare, come dici tu “senza dubbio“, l’azione neuroprotettiva della brimonidina. Il LoGTS, a cui probabilmente facevi riferimento citando Theodore Krupin invece non ha ancora prodotto risultati definitivi su tale argomento. O forse lavori per l’Allergan ed hai accesso a documenti a me non noti?
    3) in medicina non esistono dimostrazioni definibili “senza dubbio“. Con il dubbio è necessario convivere e gestirlo con strumenti statistici, convertendolo in termini di probabilità. Pertanto esistono cose probabili e cose meno probabili, ma è raro che esistano cose “senza dubbio”. La scienza, ed in particolare la medicina, non conoscono assolutismi. L’assoluto è materia di religione, e questo blog non si occupa di religione.
    4) in coerenza con quanto appena detto, nel post non ho escluso la possibilità che la brimonidina possieda proprietà neuroprotettive. Ho espresso dubbi e perplessità, sostenendoli con motivazioni supportate da logica ed evidenze sperimentali. Per discutere sull’argomento è inutile portare a supporto della tua opinione elementi che si conoscono benissimo e che vengono dati per scontati: occorrono elementi che affrontino, con sufficiente logica ed evidenza sperimentale, i dubbi e le perplessità che ho sollevato.
    Detto questo, mi farebbe piacere ricevere una tua replica.

  8. non mi trovo assolutamente daccordo con quanto detto sopra sulla brimonidina. lavori clinici quali gandolfi e krupin dimostrano senza dubbio che la brimonidina ha un’azione neuroprotettiva migliorando le funzioni visive dei pazienti trattati.

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