Effetti citotossici del colesterolo

Biosintesi del colesterolo
Biosintesi del colesterolo

Le alterazioni del metabolismo del colesterolo sono un noto fattore di rischio cardiovascolare. L’oftalmologo sa bene che il peggioramento di alcune patologie oculari su base ischemica, quali per esempio la degenerazione maculare senile, può essere favorito da disequilibri dei valori ematici del colesterolo. In che modo il colesterolo è nocivo per la salute?

Il colesterolo è un elemento fondamentale per molte funzioni biologiche e per la sintesi degli ormoni steroidi. Tuttavia, il contenuto intracellulare di colesterolo deve essere regolato da un processo omeostatico, in quanto un suo eccesso induce apoptosi. Questo è stato dimostrato nei macrofagi, fornendo in tal modo una spiegazione per la genesi delle placche ateromasiche, ma si suppone possa essere valido anche per altre linee cellulari.

Il meccanismo con cui si attiva l’apotosi non è definitivamente chiarito, ma esistono evidenze sperimentali che pongono in prima linea il ruolo del reticolo endoplasmatico (RE). Il RE è il sito di sintesi e di attivazione (folding) delle proteine. Alterazioni a carico dell’omeostasi del RE altera il processo di folding delle proteine, inducendo uno stress a carico del RE stesso. Quando la funzione del RE è severamente compromessa (situazione che può osservarsi in corso di diabete, ischemia e malattie degenerative) da questo organello partono segnali pro-apoptotici.

L’accumulo intracellulare di colesterolo rappresenta una situazione di stress per il RE in quanto provoca una deplezione dei depositi di calcio. Ne risulta l’attivazione dell’UPR (unfolded protein response) e quindi dell’espressione del gene CHOP che attiva il programma di morte per apoptosi.

Il gene CHOP è conosciuto anche come Growth Arrest- and DNA Damage-inducible gene 153 (GADD153). Per maggiori informazioni sul gene CHOP/GADD153, leggere questo articolo.

La deplezione dei depositi di calcio nel RE può essere inibita rimuovendo l’eccesso di colesterolo dal citoplasma. Fisiologicamente, questo ruolo è svolto dalle proteine ad alta densità (HDL), spiegando in tal modo il motivo per cui elevati livelli ematici di HDL costituiscono un fattore preventivo nei riguardi delle patologie cardiovascolari.

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