La Eccitotossicità

Per eccitotossicità si intendono quei fenomeni di sofferenza e morte cellulare indotti da una liberazione incontrollata di neurotrasmettitori eccitatori.

I principali neurotrasmettitori eccitatori sono l’aspartato e, soprattutto, il glutammato. Comunemente, ci si riferisce a quest’ultimo aminoacido quando si parla di eccitotossicità.

Struttura chimica dell'acido glutammico
Struttura chimica dell'acido glutammico

Esistono situazioni patologiche, tipico è il caso dell’ischemia acuta, in cui il glutammato viene rilasciato in eccesso. Sperimentalmente, è stato osservati che la presenza di glutammato, nell’ordine di 50-100 micromoli, induce la morte delle cellule neuronali in cultura; la stessa azione è esercitata dagli agonisti del glutammato (quali ad esempio l’acido chinolinico, il DOPA-chinone, l’acido domoico, ecc.). Il quadro istologico che si osserva è quello di una degenerazione delle cellule che hanno il pirenoforo (corpo cellulare) nella sede con alta concentrazione di glutammato, mentre le cellule che sono presenti con le sole derivazioni assonali, non vanno incontro a sofferenza. Tale situazione, in clinica, è stata documentata per quadri patogenetici di tipo traumatico o ischemico acuto (per esempio nell’ictus), ed è stato supposto per quadri di tipo degenerativo come la malattia di Parkinson, l’Alzheimer e il Glaucoma.

Semplificando, per lasciare la possibilità di approfondire l’argomento in un prossimo articolo, il glutammato in eccesso è tossico perché va a stimolare particolari recettori di membrana (NMDA) che determinano un’entrata incontrollata di calcio all’interno della cellula, a cui consegue l’attivazione di complessi enzimatici citotossici, quali peptidasi, lipasi, endonucleasi, nitrossidosintetasi, xantino-ossidasi, e un aumento incontrollato di radicali liberi altamente reattivi con conseguente morte cellulare.

Dal punto di vista teorico, l’inibizione del recettore ionotropico di membrana del glutammato (esistono almeno tre diversi tipi di recettori ionotropici: in questo caso si fa riferimento al recettore NMDA) può interferire con i meccanismi di eccitotossicità e svolgere un’effetto di protezione neuronale. Questa ipotesi è stata confermata da numerosi studi su modelli animali. Purtroppo l’applicazione clinica non ha dato i successi sperati. D’altra parte, appare fin troppo evidente che l’inibizione dell’attività di un neurotrasmettitore fondamentale nei meccanismi di trasmissione neuronale rapida e di plasticità sinaptica (quindi nei meccanismi di apprendimento e di memoria), così abbondante sia nella retina che nel cervello, non possa non determinare effetti collaterali indesiderati. Infatti, (purtroppo) gli inibitori competitivi, più potenti e terapeuticamente più efficaci, hanno un profilo di tollerabilità non accettabile, mentre gli inibitori non competitivi, con bassa affinità recettoriale, quali amantadina e memantina, sono discretamente tollerati, ma dotati di scarsa, se non nulla, efficacia. Il recente fallimento dello studio clinico sugli effetti neuroprotettori della memantina nel glaucoma è una conferma a quanto fin qui affermato.

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