Tossicità sistemica dei betabloccanti topici: suscettibilità individuale e interazioni farmacologiche

E’ ben noto che le principali reazioni avverse associate all’impiego di beta-bloccanti topici sono gli effetti polmonari (riduzione del volume espiratorio forzato e della capacità vitale forzata, broncospasmo), gli effetti cardiovascolari (bradicardia, prolungamento dell’intervallo QT, ipotensione), gli effetti metabolici (aumento di LDL e diminuzione di HDL) e gli effetti sul sistema nervoso centrale (depressione, disturbi del sonno, diminuzione della libido).

Invece, è meno noto che la tossicità sistemica dipende non solo dalla biodisponibilità, cioè dalla quantità di farmaco che viene assorbita nel circolo sistemico, ma anche, e soprattutto, dai processi metabolici cui va incontro.

Per quanto riguarda il timololo, il farmaco viene metabolizzato principalmente a livello epatico (80%) dal sistema enzimatico del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) . Esiste un polimorfismo genetico del CYP2D6: nella popolazione europea di origine caucasica, il 5-10% degli individui ha una carenza di questo enzima. Questi individui, pertanto, sono “cattivi metabolizzatori” dei farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6. Il fenotipo poco metabolizzante può essere determinato somministrando una dose di debrisochina o di destrometorfano (sono sostanze metabolizzate prevalentemente dal CYP2D6) e misurando il rapporto metabolico, cioè il rapporto tra la concentrazioni urinaria del farmaco immodificato e quella del suo metabolita.

Sembrerebbe che il fenotipo poco metabolizzante può essere un importante fattore che concorre a determinare la suscettibilità individuale agli effetti sistemici del timololo.

Molti altri farmaci comunemente impiegati nella pratica clinica sono metabolizzato da uno o più isoenzimi del citocromo P450. A causa di ciò, il metabolismo dei beta bloccanti può risultare alterato in o in presenza di un fenotipo poco metabolizzante oppure dalla contemporanea assunzione di altre sostanze capaci di agire come inibitori degli enzimi in questione.

Interazioni a livello del Citocromo P450 2D6
Interazioni a livello del Citocromo P450 2D6

Nella tabella vengono riportate alcune possibili interazioni farmacologiche derivanti dalle interferenze farmacocinetiche a livello del CYP2D6. Particolare attenzione, per il suo diffuso utilizzo, dovrebbe essere rivolta verso l’assunzione concomitante di fluoxetina (Prozac) e di timololo maleato.

Per approfondire questi aspetti farmacocinetici e tossicologici dei betabloccanti si suggeriscono i seguenti riferimenti bibliografici:

  • Lee YH, Kompella UB, Lee VH. Systemic absorption pathways of topically applied beta adrenergic antagonists in the pigmented rabbit. Exp Eye Res. 1993;57:341-9
  • Huupponen R, Kaila T, Lahdes K, Salminen L, Iisalo E. Systemic absorption of ocular timolol in poor and extensive metabolizers of debrisoquine. J Ocul Pharmacol. 1991;7:183-7
  • Korte JM, Kaila T, Saari KM. Systemic bioavailability and cardiopulmonary effects of 0.5% timolol eyedrops. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002;240:430-5.
  • Nieminen T, Lehtimäki T, Mäenpää J, Ropo A, Uusitalo H, Kähönen M.Ophthalmic timolol: plasma concentration and systemic cardiopulmonary effects. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67:237-45
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