Ringraziamo tutti i lettori di questo blog che dal 12 ottobre 2008 ci hanno manifestato il loro interesse.
I numeri sono in linea con le nostre previsioni più ottimistiche. Aspiravamo a superare la quota di 50.000 contatti in un anno: questo target è stato raggiunto e superato. continua a leggere…
I farmaci denominati inibitori dei leucotrieni possono svolgere la loro azione farmacologica mediante due distinti meccanismi d’azione:
- blocco dei recettori per i leucotrieni
- inibizione della 5-lipossigenasi
Appartengono al primo gruppo zafirlukast (Accoleit, Astra Zeneca) e montelukast (Singulair, MS&D), mentre al secondo appartiene zileuton (Zyflo, Cornestone, non commercializzato in Italia).
Gli inbitori dei leucotrieni vengono dispensati dal SSN in classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni (nota AIFA 82):
- nella terapia di mantenimento dell’asma persistente di moderata entità come trattamento aggiuntivo alla terapia cortisonica per via inalatoria, qualora non si sia raggiunto un adeguato controllo della sintomatologia asmatica;
- nella profilassi dell’asma da esercizio fisico.
L’inibizione della 5-lipossigenasi o l’antagonismo dei recettori dei leucotrieni (in particolare i cys-LT) determina broncodilatazione, riduzione dell’effetto antinfiammatorio, dell’essudazione (produzione di muco) e dell’infiltrazione leucocitaria (basofili ed eosinofili). Pertanto questi farmaci vengono impiegati anche nelle seguenti situazioni cliniche:
- trattamento della rinite allergica
- trattamento della dermatite atopica
- trattamento dell’orticaria cronica
Dal punto di vista della tollerabilità, occorre ricordare che il metabolismo dell’acido arachidonico conduce alla formazione sia dei leucotrieni (mediante la via della lipossigenasi) che di trombossano. Quindi, il blocco della 5-lipossigenasi (con zileuton) aumenta in modo significativo i livelli di trombossano, facilitando in tal modo l’aggregazione piastrinica. Questa azione indica che zileuton, e probabilmente anche gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni, potrebbero aumentare il rischio di trombosi nei pazienti trattati. Inoltre, durante la sorveglianza post-marketing, per tutti gli inibitori dei leucotrieni, sono state raccolte segnalazioni di eventi neuropsichiatrici, quali agitazione, aggressività, ansia, anormalità dei sogni, allucinazioni, depressione, insonnia, irritabilità, irrequietezza, tremore, pensieri e comportamenti suicidari. Infine occorre segnalare la possibilità, seppur ritenuta rara, di sviluppare la sindrome di Churg-Strauss , una grave vasculite necrotizzante associata ad infiltrati granulomatosi ed eosinofili, convolgenti le vie aeree, che può avere esito fatale.
Le applicazioni in campo oftalmico sono al momento limitate alla terapia delle congiuntiviti allergiche di tipo vernal (congiuntivite primaverile), indicazione peraltro non prevista dalla scheda tecnica e quindi “off label”. Non esistono formulazioni topiche oculari.
I leucotrieni (LT) sono potenti mediatori lipidici, che vengono sintetizzati prevalentemente nei globuli bianchi (eosinofili, neutrofili, monociti e basofili) e sono coinvolti, soprattutto, nelle reazioni allergiche, sostenendone i processi processi infiammatori.
Si distinguono due classi principali di LT.
A) LTB4 e 5-HETE (acido 5-idrossieicosatetraenoico) costituiscono i principali metaboliti flogogeni prodotti dai granulociti. Sono sostanze pro-infiammatorie in quanto promuovono la chemiotassi, l’adesione e l’attivazione dei leucociti sull’endotelio. Inoltre, inducono la formazione di ROS ed il rilascio di enzimi lisosomiali dai granulociti. Le concentrazioni di LTB4 sono elevate in particolari condizioni patologiche, ad esempio nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa). LTB4 agisce amplificando la risposta infiammatoria secondaria alla produzione di citochine ad azione flogogena.
B) Cisteinil-LT (LTC4, LTD4, LTE4), detti anche LT sulfopeptidici, sono molecole che promuovono la contrazione della muscolatura liscia bronchiale mediante l’interazione con recettori specifici (cysLT1 e cysLT2). Questi recettori sono accoppiati a proteine G, la cui attivazione determina un aumento del Ca++ intracellulare. Determinano inoltre un aumento della permeabilità vascolare, in particolare a livello dei piccoli vasi, e della secrezione bronchiale di muco (effetto secretagogo).
La tabella schematizza gli effetti biologici dei LT in confronto con quelli di altri eicosanoidi.
E’ noto che i livelli di cisteinil-LT sono elevati nel plasma e nelle secrezioni dei soggetti allergici, ed è questo il motivo che ha portato allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antiallergici, gli inbitori dei leucotrieni, di cui parlerò nel prossimo articolo.
Gli eicosanoidi, sono un gruppo di autacoidi, ovvero di ormoni ad azione locale, che vengono fisiologicamente liberati dalla cellula attraverso una cascata enzimatica che parte da un acido grasso a 20 atomi di carbonio che contiene 4 doppi legami , l’acido arachidonico (acido 5,8,11,14-idrossitetraenoico), liberato dai fosfolipidi per opera della fosfolipasi A2 (PLA2). Una massiva liberazione di eicosanoidi è caratteristica dei processi infiammatori.
Si distinguono due vie metaboliche principali che a partire dall’acido arachidonico arrivano alla formazione degli eicosanoidi
A) via della ciclossigenasi, che porta alla formazione di prostaglandine, prostacicline e trombossani
B) via della 5-lipossigenasi, che porta alla formazione di leucotrieni.
Nella figura è schematizzata la cascata dell’acido arachidonico.
I farmaci antinfiammatori più utilizzati (corticosteroidi e FANS) interferiscono a vari livelli della cascata dell’acido arachidonico. I corticosteroidi contrastano la liberazione dell’acido arachidonico, dai fosfolipidi attraverso l’inibizione dell’attività delle fosfolipasi (PLA2 e PLC), mentre i FANS inibiscono, in proporzione differente a seconda delle varie classi (vedi articolo del 26/1/2009), le ciclossigenasi (COX) 1 e 2.
Lo schema proposto è una semplificazione di quanto accade in natura. In effetti la complessità delle reazioni coinvolte nella cascata dell’acido arachidonico è molto più ampia e interessa la formazione di molti composti, di cui di alcuni, ancora non si conosce la funzione biologica e ‘l’eventuale ruolo patologico durante i processi infiammatori.
Pertanto, oltre le molecole citate nella figura occorre ricordare l’esistenza degli isoecosanoidi, che si formano attraverso un meccanismo non enzimatico di perossidazione lipidica catalizzato da ROS. Questa perossidazione porta alla formazione di isoprostani, isotrombossani, isoleucotrieni e isoHETE. 
Tra gli isoecosanoidi, l’isoprostano 8-iso-PGF2alfa e quello migliormente caratterizzato a livello biologico: induce vasocostrizione a livello renale e coronarico e aggregazione piastrinica. La formazione di isoecosanoidi non viene modificata dai FANS mentre è antagonizzata dai composti antiossidanti.
Un’altra famiglia di composti derivanti dall’acido arachidonico sono le lipossine (LXA4, LXB4, LXC4, LXD4, LXE4), 
molecole ad attività antinfiammatoria, che agirebbero da segnali di risoluzione dell’infiammazione. Le lipossine, infatti, inibiscono la chemiotassi, la migrazione leucocitaria la formazione di ROS e l’attivazione del NF-kB. Si ritiene che l’effetto biologico sia, almeno in parte, attribuibile ad un antagonismo a livello recettoriale con i recettori per i leucotrieni. (CysLT1 e CysLT2).
L’assoluta libertà di espressione è una caratteristica peculiare della rete. Come tale, essendo un indispensabile e fondamentale mezzo di informazione libera, deve assolutamente essere preservata. Tuttavia, c’è un inevitabile aspetto negativo che deriva da questa estrema libertà: la circolazione di informazioni non controllate, talvolta totalmente errate, che sfiorano, e spesso oltrepassano, il confine dell’idiozia. L’ultima idiozia che mi è giunta a conoscenza è quella, riportata da un sito (di cui non voglio fare il nome) che, solennemente, ha affermato che un derivato della cannabis sarà usato per la cura del glaucoma. Faceva riferimento alla palmitoiletanolamide, definita, appunto, “un derivato naturale della cannabis”.
Una volta per tutte:
la palmitoiletanolamide NON è un derivato della cannabis. 
E’ un’amide di un acido grasso contenuto in molti alimenti, presente naturalmente anche nelle cellule umane. La palmitoiletanolamide aumenta gli effetti degli endocannabinoidi endogeni (anche questi non devono essere confusi con la cannabis) e forse (non c’è unanimità di consenso a tale proposito) potrebbe avere anche un’azione diretta sui recettori CB1 e CB2 (vedi articolo del 28/3/2009).
La palmitoiletanolamide NON è una cura per il glaucoma, ma può, in virtù delle sue proprietà farmacologiche già descritte, essere utile nei pazienti glaucomatosi come integrazione alimentare, complementare e non sostitutiva alla terapia ipotonizzante oculare, in quanto è “teoricamente” capace di interferire con alcuni meccanismi fisiopatologici che concorrono all’evoluzione della neurotticopatia glaucomatosa.
Spero che questa precisazione sia di utilità per chi è alla ricerca di informazioni serie e scientificamente corrette su questa molecola dalle interessanti proprietà farmacologiche.
Il ruolo della serotonina nella fisiopatologia della pressione oculare.
Occupandomi di ricerca sul glaucoma, ho più volte rivolto il mio interesse verso la serotonina, per capire se avesse un ruolo nella regolazione fisiologica della pressione oculare (IOP).
La letteratura sugli effetti della serotonina è piuttosto ampia. Purtroppo è poco comprensibile, piena di risultati contraddittori e contrastanti.
Il mio sarà dunque un tentativo di estrema semplificazione, per portare un minimo di chiarezza e logica su quanto scritto e detto a proposito della serotonina, consapevole che le semplificazioni sono un tradimento della realtà, sempre molto più complessa e articolata, ma sfuggente e incomprensibile se non illuminata da pochi concetti chiari e sicuri.
Per prima cosa vediamo quali recettori sono stati localizzati nelle due strutture anatomiche che controllano la pressione oculare, il trabecolato (deflusso) e il corpo ciliare (produzione).
I recettori più rappresentati sono i 5-HT1 e 5-HT2 ed è sulla loro stimolazione o antagonismo che andranno ricercati gli effetti a carico della IOP.
Il timore che farmaci capaci di aumentare i livelli sistemici di serotonina (per esempio gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, SSRI) possano determinare glaucoma o un suo peggioramento è stato recentemente avanzato in letteratura (Costagliola C et. CNS Drugs. 2004;18:475-84), assieme al dubbio che il fenomeno potesse essere sottovalutato e che potesse verificarsi anche in individui con angolo aperto (Costagliola C et al. Curr Neuropharmacol. 2008;6:293-310) e quindi non attribuibile solo alla midriasi.
Per chiarire il problema partiamo da una ricerca che afferma l’assenza di effetti a seguito della somministrazione di una serie di 5-HT agonisti (5-carbossiamidotriptamina, sumatripan, gepirone, 8-OH-DPAT e flesinoxan) (Gabelt BT et al. Curr Eye Res. 2001;23:120-7). Sembrerebbe, invece, che in realtà accada il contrario, ovvero che l’attivazione dei recettori 5-HT, almeno il sottotipo 5HT2A, induca una risposta ipotensiva (Sharif NA et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:4001-10; Gabelt BT et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:4691-6; Sharif NA et al. J Ocul Pharmacol Ther. 2007;23:1-13).
D’altra parte, per complicare di nuovo le cose sembrerebbe che anche l’antagonismo del recettore 5-HT2, mediante ketanserina, induca ipotensione oculare (Tekat D et al. Ophthalmologica. 2001;215:419-23).
Inoltre, un effetto di riduzione della IOP è stato segnalato anche a seguito della stimolazione del recettore 5-HT1A (Chidlow et al. Exp Eye Res. 1999;69:587-93). In realtà, la letteratura presenta anche dati in cui si sostiene un effetto opposto degli agonisti 5-HT1A, ovvero un aumento della IOP (Meyer-Bothling U et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993;34:3035-42) dove si segnalava una risposta ipertensiva oculare esercitata sia dalla serotonina che dalla 5-carbossiamidotriptamina, un agonista 5-HT1A ed un lieve effetto ipotensivo della metisergide, un antagonista 5-HT1 e 5-HT2. Tuttavia, questo lavoro è da considerarsi superato, in quanto proprio uno dei suoi co-autori, dopo pochi anni, ha pubblicato una ricerca che arrivava a conclusioni opposte, ovvero all’effetto ipotensivo dei farmaci 5-HT1A agonisti, in quanto capaci di ridurre i livelli di cAMP, sottolineando alcune analogie con i betabloccanti (Osborne NN et al. Ophthalmologica. 1996;210:308-14). La stessa linea di ricerche si è sviluppata fino al 2000 (Osborne NN et al Eye. 2000;14:454-63), in cui si ipotizza un impiego terapeutico dei 5-HT1A agonisti nel glaucoma, prospettandone anche potenzialità neuroprotettive.
Attualmente, esiste una corrente di ricerca che sta investigando sulle potenziali applicazioni terapeutiche nel glaucoma di agonisti 5-HT2 (Sharif NA et al. J Ocul Pharmacol Ther. 2007;23:1-13) a cui i laboratori di ricerca della Alcon stanno dedicando particolare interesse, soprattutto per un composto per ora denominato AL34662 capace di ridurre del 33% la IOP nell’occhio della scimmia.
Riassumiamo, dunque, con un prospetto sinottico l’azione ipotensiva oculare (indicata con +) dei vari agenti agonisti e antagonisti dei principali recettori della serotonina.
La mancanza di induzione di effetti opposti a seguito della stimolazione o dell’antagonismo del medesimo recettore appare strana, ma non è una novità per la farmacologia oculare, in quanto accade anche con altre classi di farmaci (per esempio adrenergici e adrenolitici non mostrano effetti antagonisti sulla IOP). Inoltre, la risposta complessa e contraddittoria della IOP ai vari serotoninergici è anche attribuibile, almeno in parte, alla presenza di numerosi sottotipi recettoriali (Chidlow G et al. Neuroscience. 1998 Dec;87(3):675-89).
Riguardo all’effetto midriatico, in generale tutti i farmaci che aumentano i livelli di serotonina (per es. SSRI) determinano midriasi, probabilmente per una stimolazione dei recettori 5-HT2A cerebrali. E’ noto infatti che alcuni allucinogeni (per es. LSD e mescalina) inducono midriasi proprio per via del loro agonismo con il recettore 5-HT2A. Anche se i recettori 5-HT2A sono presenti a livello irideo, la midriasi è indotta centralmente mediante un effetto di stimolo sul sistema simpatico e quindi osservabile solo dopo esposizioni sistemiche a 5-HT2 agonisti.
Per concludere:
- non evidenziando coerenza e soprattutto mancando un evidente antagonismo recettoriale, è improbabile che la serotonina eserciti un ruolo primario nella regolazione della pressione oculare.
- la serotonina non induce aumenti della IOP in modo diretto.
- i rialzi pressori segnalati a seguito di assunzione di SSRI sono da mettersi in relazione con l’effetto midriatico centrale e quindi evidenziabili solo in soggetti anatomicamente predisposti (iride a plateau, angolo stretto ecc.).
- l’effetto principale della serotonina sulla IOP è ipotensivo, mediato dall’attivazione dei recettori 5-HT2A in primo luogo e, probabilmente, anche di altri sottotipi.
Quindi, per tranquillizzare i numerosi utilizzatori di SSRI affetti anche da glaucoma: non c’è alcun rischio di crisi ipertensive se è stata accertata la diagnosi di angolo aperto e non sussistono altre condizioni predisponenti alla chiusura d’angolo.
La farmacologia della serotonina (5-idrossi-triptamina, 5-HT) è complessa ed è in continuo sviluppo. E’ una ammina biologica, localizzata prevalentemente a livello del tratto gastroenterico (cellule enterocromaffini) e del SNC, che viene sintetizzata a partire dall’aminoacido triptofano, come illustrato nella figura.
Per comprendere la farmacologia della 5-HT, dei suoi agonisti e antagonisti, occorre prima delineare i principali effetti fisiologi.
La 5-HT:
- aumenta la motilità intestinale
- induce vasocostrizione (rec. 5−HT1D), ma in alcuni distretti determina vasodilatazione
- stimola l’aggregazione piastrinica (rec. 5−HT2A)
- stimola le terminazioni nervose sensoriali nocicettive (rec. 5−HT3)
- agisce come neurotrasmettitore modulatorio, eccita alcuni neuroni e ne inibisce altri.
La complessità farmacologica è dovuta alla diversità di effetti associati all’attivazione di una grande varietà di recettori a cui la 5-HT può legarsi. La tabella riporta la differenziazione dei recettori della 5-HT, la loro localizzazione, il ruolo fisio-patologico principale e i farmaci agonisti e antagonisti utilizzati in terapia.
Sinteticamente, dalla tabella possiamo riconoscere 4 principali tipi di recettore che mediano 4 differenti risposte:
- riduzione del cAMP intracellulare (5-HT 1)
- idrolisi dei fosfoinositoli ed entrata del Ca++ (5-HT 2)
- depolarizzazione della membrana per apertura del canale Na+/K+ (5-HT 3)
- aumento del cAMP (5-HT 4-7)
La stimolazione dei recettori 5-HT1 ha trovato un’applicazione clinica nel trattamento delle nevrosi/psicosi (ansia, depressione disturbi bipolari) e nel trattamento sintomatico dell’emicrania (in particolare i 5-HT1D)
L’antagonismo dei recettori 5-HT 2 si è rivelata utile nel trattamento dell’ipertensione arteriosa, mentre quello dei recettori 5-HT3 è indicato nel trattamento antiemetico.
Il trattamento antiemetico è possibile anche coordinando l’attività peristaltica mediante stimolazione dei recettori 5-HT4
Questa breve premessa mi permette di introdurre il tema del prossimo articolo che sarà il ruolo della serotonina nel controllo della pressione oculare.
La rutina è un polifenolo appartenente ai bioflavonoidi, presente in natura in numerose piante tra cui limoner, capperi, grano saraceno, uva, menta piperita, cipolla, eucalipto e molte altre. E’ formata da un flavonolo (quercetina) e un disaccaride, come illustrato nella figura.
La rutina viene impiegata in terapia come vasoprotettore, in quanto sembrerebbe capace di rinforzare la parete dei capillari, entrando insieme alla vitamina C nel metabolismo del collagene, riducendo quindi i fenomeni emorragici spontanei e/o traumatici (petecchie, ecchimosi,sanguinamenti), come antivirale, come antinfiammatorio e come antiallergico. La rutina, infatti, come gli altri bioflavonoidi, si integrano all’interno del doppio strato fosfoplipidico lipidico delle membrane cellulari e ne proteggono la struttura (effetto citoprotettivo). A livello dei mastociti, stabilizzandone la membrana, ne previene la degranulazione e quindi il rilascio dei mediatori infiammatori, in particolare di istamina.
Tuttavia, la principale azione della rutina è quella antiossidante: in particolare, contrasta l’ossidazione degli enzimi contenenti Fe++ e Cu++ e la formazione di ROS, in modo del tutto simile a quella esercitata dagli altri bioflavonoidi.
Per sfruttarne meglio le proprietà farmacologiche, la rutina dovrebbe essere impiegata a dosaggi giornalieri non inferiori a 50-200 mg al giorno e in associazione con Vitamina C (circa 500 mg): in tal modo viene esercitato un effetto sinergico sull’attività capillaro-protettiva, antiossidante e antivirale.
In oftalmologia la rutina ha avuto ampia diffusione nell’integrazione alimentare dei pazienti miopi, dei pazienti con tendenza emorragica e dei pazienti diabetici.
Attenzione alla diplopia durante i trattamenti con fluorchinoloni. E’ quanto emerge da uno studio retrospettivo pubblicato su Ophthalmology (Fraunfelder FW e Fraunfelder FT, Ophthalmology 2009;116:1814-7) basato sull’analisi di 171 segnalazioni raccolte dal 1986.
Il tempo di comparsa della diplopia variava da 1 giorno a 5 mesi dall’inizio dell’assunzione del florochinoloni (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina oppure gatifloxacina), con un valore mediano di circa 10 gg. Dei 171 casi, ben 53 avevano un dechallenge positivo (scomparsa della diplopia con l’interruzione del trattamento) e di 5 si possedeva anche la conferma di un rechallenge positivo (ricomparsa della diplopia con la ripresa del trattamento).
Pur se la diplopia è una reazione avversa non nota (ovvero non citata nella scheda tecnica dei fluorochinoloni), era noto l’effetto tossico dei fluorochinoloni sui tendini della muscolatura striata (rotture spontanee, tendiniti ecc.), e questo poteva far prevedere una possibile interazione sulla motilità oculare, qualora i muscoli oculomotori fossero stati interessati dal processo patologico.
Clinicamente le dimensioni del problema non sembrerebbero preoccupanti e dovrebbero essere limitati alla somministrazione sistemica di fluorochinoloni e non interessare quella topica oculare, in virtù delle differenti quantità di principio attivo impiegate.
In attesa di ulteriori evidenze, limitiamoci a ricordare che la relazione causale tra fluorochinoloni e diplopia è ritenuta possibile e viene attribuita ad una tendinopatia reversibile dei muscoli extraoculari. La maggiore attenzione deve essere posta quando un fluorochinolone è somministrato in associazione con un corticosteroide: è noto, infatti, che le tendinopatie e le conseguenti rotture tendinee sono più frequenti quando queste due classi di farmaci vengono impiegati in concomitanza. Quest’ultimo aspetto potrebbe far sorgere alcuni dubbi di safety sull’opportunità di formulare associazioni fisse per uso topico oculare di corticosteroidi+fuorochinoloni, desiderio non nascosto di molte aziende farmaceutiche del settore.
I canali BK sono canali ionici del potassio (K+) attivati dal calcio (Ca++) localizzati a livello della membrana cellulare e distribuiti ubiquitariamente. Vengono attivati da modificazioni del potenziale elettrico di membrana, oppure da un aumento della concentrazione intracellulare del Ca++. L’apertura dei canali BK determina una iperpolarizzazione della membrana (aumento del potenziale elettrico di membana) e quindi una riduzione dell’eccitabilità della cellula, ovvero una minor possibilità di trasmettere un potenziale d’azione.
I canali BK svolgono un ruolo importante nella regolazione di vari processi fisiologici, tra cui:
- controllo del tono muscolare vascolare, delle vie aeree, delle pareti gastrointestinali e di altri muscoli lisci
- controllo dell’eccitabilità neuronale
- rilascio di neurotrasmettitori
- secrezione ormonale
I canali BK sono un target farmacologico per il trattamento di patologie neurologiche ischemiche, quali lo stroke, per sfruttare la possibilità di rimuovere/prevenire un eccessivo carico di calcio intracellulare, noto fattore neurotossico.
La figura mostra la struttura del canale ionico e la sua caratteristica conformazione composta da due subunità (alfa e beta). La subunità beta risulta composta da sei segmenti transmembrana e quattro intracitoplasmatici.
I canali BK sono bloccati da sostanze quali tetraetilammonio, paxilina e iberiotossina, mentre sono attivati da altre sostanze quali ad esempio il composto NS1619 e l’acido diclorodeidroabietico.
A livello oculare, l’attivazione dei canali ionici BK, in analogia con quanto studiato nello stroke, potrebbero avere un ruolo nella neuroprotezione diretta. Mentre, a livello del trabecolato corneosclerale, l’inibizione dei canali BK mediante NS1619 riduce l’aumento del deflusso indotto da ossido nitrico, mentre l’attivazione determina l’effetto inverso, quindi un aumento del deflusso trabecolare, quantificato in alcuni studi sull’ordine del +86% (William M. et al. Activation of the BKCa Channel Increases Outflow Facility and Decreases Trabecular Meshwork Cell Volume. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 2009;25:309-314). Quest’ultimo effetto potrebbe rendere i canali BK un possibile target farmacologico per lo sviluppo di nuove terapie ipotonizzanti oculari
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