I profarmaci (prodrug)

Tra le strategie farmacologiche per incrementare/facilitare il passaggio trancorneale di un principio attivo devono essere menzionati i profarmaci, argomento già introdotto nell’articolo del 27-8-2009.

Il termine profarmaco (“prodrug”, in inglese) è utilizzato per identificare quei composti che devono subire trasformazione biologica per indurre l’effetto farmacologico. Un profarmaco è, costituito dal farmaco o “parent drug” a cui è legato un particolare gruppo, non tossico, definito vettore. Il vettore ha la finalità di modificare le caratteristiche chimiche o eliminare proprietà indesiderate del parent drug.

Il vettore deve legarsi con il parent drug mediante un legame covalente reversibile: infatti, una delle condizioni necessarie per l’utilizzo della strategia del profarmaco è la rapida mobilizzazione del parent drug, componente attiva che andrà a svolgere l’azione terapeutica.

Le caratteristiche del vettore possono essere differenti:

• ad esempio, può essere un gruppo lipofilo che aumenta la lipofilia della molecola per facilitare il passaggio attraverso l’epitelio corneale
• oppure può essere oppure una molecola che viene riconosciuta da uno specifico recettore di membrana, consentendo l’internalizzazione del profarmaco nella cellula

Altrettanto importante è la cinetica di ripristino del parent drug, che deve essere rapida, in modo da assicurare un adeguato effetto terapeutico

Alcuni esempi di prodrug utilizzati in oftalmologia sono i seguenti:

• Ibopamina: per aumentare il grado di lipofilia del farmaco (n-metil-dopamina), troppo idrofilo, i due gruppi ossidrilici del anello benzenico sono stati esterificati con due molecole di acido butirrico, che saranno facilmente rimosse in vivo dalle esterasi, durante il passaggio transcorneale
• Latanoprost: nella struttura della PGF2alfa è stato aggiunto un fenile e un estere diisopropilico. Queste modifiche migliorano la cinetica del farmaco, riducono la risposta vasomotoria locale (iperemia) e rendono la sostanza meno instabile
• Dipivefrina: l’epinefrina è legata con due molecole di acido dipivanilico che ne limita l’attività farmacologica e ne aumenta l’idrofilia. Il passaggio transcorneale libera la molecola di epinefrina grazie all’azione delle esterasi tissutali.In questo modo vengono limitati gli effetti collaterali, locali, come l’eccessiva vasocostrizione congiuntivale con successiva fase iperemica (rebound) e sistemici (ipertensione arteriosa)

Una strategia particolare che ricorda il profarmaco è quella impegata anche per rendere alcune molecole più idrofile e facilitarne quindi la solubilità in acqua per la preparazione di soluzioni, per impiego oftalmico pure parenterale. In questo caso vengono aggiunti nella struttura molecolare gruppi o funzioni salificabili, acide o basiche, che vengono trasformate nei corrispondenti sali (per es. bendazac lisina, brimonidina tartrato, ecc.)

L’impiego più interessante, ma ancora non sfruttato in farmacologia oculare, è quello della realizzazione di un un profarmaco capace di veicolare il parent drug nel sito d’azione tramite un rilascio sito-specifico. La realizzazione di questo tipo di profarmaci richiede un approfondimento delle conoscenze fisiologiche e biochimiche del tessuto bersaglio: occorre infatti conoscere quale sia l’enzima presente solo, o almeno preferenzialmente, a livello del sito d’azione e quindi creare il profarmaco che contenga, tra il parent drug ed il vettore, la funzione scindibile esclusivamente da quell’enzima. In alternativa, occorre individuare nel sito bersaglio una caratteristica chimicofisica peculiare (per es. un pH caratteristico) che consenta il rilascio del parent drug solo in quelle condizioni.

Altre finalità che giustificano il ricorso al profarmaco sono:

• la riduzione dell’allergenicità di un molecola
• il miglioramento della stabilità in soluzione/sospensione
• la modulazione della cinetica del rilascio per ottenere effetti più prolungati.

Simile al concetto di prodrug è il cosiddetto “soft-drug”, argomento del prossimo articolo.