Endoteline e glaucoma

Le endoteline (ET) sono una famiglia di polipeptidi ad azione vasocostrittrice e ipertensiva. Vengono prodotti dall’endotelio vascolare (da cui deriva il nome) e svolgono un ruolo omeostatico nella regolazione del flusso ematico periferico e della pressione arteriosa.

Oltre ad essere un potente vasocostrittore, l’ET è anche un potente mitogeno, implicato nei meccanismi di rimodellamento vascolare e della matrice extracellulare.

Esistono tre isoforme di ET, la ET-1, la ET-2 e la ET-3 che si legano a due recettori specifici, ETA e ETB, con funzioni contrapposte:

• recettori ETA: si localizzano sulla membrana delle cellule muscolari lisce delle pareti vasali e la loro attivazione determina vasocostrizione e ritenzione di Na+
• recettori ETB: si localizzano sulla membrana delle cellule endoteliali e la loro attivazione determina la liberazione di ossido nitrico (NO), con conseguente vasodilatazione e natriuresi. E’ un meccanismo che tende a compensare gli effetti dell’attivazione dei recettori ETA.

Da alcuni anni è stato ipotizzato un ruolo dell’endotelina nel glaucoma, sostenuto dal rilievo nel plasma e nell’umore acqueo di livelli più elevati di ET-1 in alcuni casi di glaucoma. Ne è stato proposto un ruolo sia nei meccanismi del danno neurologico che nei meccanismi di controllo della pressione oculare (IOP) da cui sono state prospettate nuove strade per lo sviluppo di trattamenti farmacologici.

Per quanto riguarda il danno a carico del nervo ottico sembrerebbe che i recettori ETB siano coinvolti nell’induzione dell’apoptosi delle cellule ganglionari retiniche, pertanto l’impiego di antagonisti potrebbe avere effetti neuroprotettivi. Inoltre l’antagonismo farmacologico non selettivo (per es.utilizzando il bosentan) aumenterebbe il flusso ematico oculare.

Riguardo la regolazione della pressione oculare esistono varie ipotesi, si ritiene che la ET1, con un meccanismo mediato dalla contrazione delle cellule trabecolari, possa aumentare la resistenza al deflusso di umore acqueo, anche se è stato riportato anche un effetto di riduzione della pressione oculare in alcuni studi sull’animale.

Valutando i dati della letteratura nel complesso, esistono ancora molti dubbi e contraddizioni sul ruolo pato-fisiologico dell’ET-1 nell’idrodinamica dei fluidi intraoculari e, di conseguenza, non è ancora chiaro in quale direzione occorra modulare farmacologicamente gli effetti dell’ET. Pertanto, finché nuove evidenze non apporteranno chiarezza sul ruolo di questi peptidi  nel glaucoma, mi limito a semplificare e a ritenere che:

1. la vasocostrizione a livello del nervo ottico favorisce il danno glaucomatoso, interferendo con gli scambi metabolici/nutrizionali a livello dell’unità microcircolatoria.
2. la vasocostrizione indotta da ET a livello dei corpi ciliari riduce la pressione oculare per effetto della diminuita produzione di umore acqueo