Meccanismo d’azione degli ACE-inibitori e dei sartani nel controllo della retinopatia diabetica

Visti i recenti dati clinici, è interessante chiarire quale è il meccanismo farmacologico alla base del razionale di impiego degli agenti bloccanti il sistema renina-angiotensina (ACE-inibitori e sartani) nel trattamento della retinopatia diabetica.

L’azione degli ACE-inibitori si realizza mediante l’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), enzima distribuito quasi ubiquitariamente nell’organismo.

L’ACE ha due compiti principali.

1. converte il decapeptide inattivo angiotensina I, mediante scissione dei due aminoacidi C-terminali in angiotensina II, un octapeptide con attività da vasocostrittore
2. catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in prodotti inattivi.

L’inibizione farmacologica dell’ACE quindi determina una caduta del tono dei vasi sanguigni e conseguente diminuzione della pressione arteriosa. Gli ACE inibitori inibiscono la degradazione della bradichinina il cui accumulo potenzia degli effetti vasodilatatori. La bradichinina infatti determina il rilascio di mediatori locali, per esempio prostaglandine, che riducono le resistenze vascolari periferiche.

La retinopatia è una complicanza della microangiopatia diabetica. Il processo microangiopatico interessa principalmente l’endotelio vascolare. L’endotelio modula attivamente molte funzioni cardiovascolari attraverso la sintesi sostanze attive sul tono vascolare sulla coagulazione ematica e sulla fuibrinolisi. L’endotelio vascolare, infatti produce:

1. trombossano, una molecola proaggregante;
2. fattore di von Willebrand, un mediatore dell’adesione piastrinica all’endotelio in caso di danno vasale,
3. fibronectina.
4. trombospondina che permette l’attacco e la stabilizzazione del coagulo e interviene nella fibrinolisi.
5. PAF, fattore attivante le piastrine
6. sostanze ad azione anticoagulante come la prostaciclina, l’antitrombina III e la trombomodulina
7. l’attivatore del plasminogeno e il suo inattivatore specifico (PAI).
8. ACE, che esplica un effetto vasocostrittivo sia sistemico che locale, data l’esistenza di un sistema renina-angiotensina tissutale che media le azioni locali dell’Angiotenasina II.
9. sostanze con effetto locale come l’endotelina 1 (ET1), un potente vasocostrittore, e il nitrossido (NO), un potente vasodilatore.
10. fattori di crescita che regolano il turn-over della parete vasale, come il IFibroblast Growth Factor (FGF), l’Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I), il Transforming Growth Factor beta1 (TGFbeta1), il Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) e il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
11. molecole di adesione quali VCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, E-selettina che modulano la chemiotassi leucocitaria.

L’alterazione della composizione matrice extracellulare con edema ed essudazione, la formazione di AGE (Advanced Glycation End products), l’attivazione della PKC-beta e l’ischemia/ipossia, eventi caratteristici del diabete, sono stimoli proinfiammatori e possono attivare la produzione anomala di fattori di crescita, in particolare IGF e VEGF.

Anche l’Angiotensina-II è un potente fattore angiogenetico, che si attiva prevalentemente sotto stimolo ipossico e in conseguenza di iperglicemia cronica. Infatti, studi in vitro ed in vivo hanno indicato che Angiotensina-II stimola la secrezione di VEGF e che questa induzione è maggiore in presenza di elevate concentrazioni di glucosio o in corso di stress ossidativo. Per tale ragione, gli ACE inibitori sono capaci di ridurre l’espressione del VEGF e del recettore VEGFR-2 nelle cellule endoteliali retiniche e di ridurre i livelli di VEGF nell’umor vitreo di pazienti con RD proliferante. Pertanto, gli effetti benefici del blocco del sistema renina/angiotensina mediante ACE inibitori o sartani osservati in clinica, trovano il razionale scientifico in queste osservazioni sperimentali.