Il meccanismo d’azione degli steroidi antifiammatori

I glucocorticoidi sono efficaci farmaci anti-infiammatori e potenti agenti immunosoppressivi. La farmacologia dei glucocorticoidi è molto complessa ed è oggetto di continui studi, nel tentativo di chiarire i meccanismi attraverso i quali sono esercitate queste attività.

Nella figura viene schematizzato il meccanismo d’azione dei corticosteroidi antinifiammatori, per quanto noto ad oggi.

I glucocorticoidi  penetrano nella cellula e si legano al loro recettore citoplasmatico (GR), che rilascia un gruppo molecolare tra cu le heat shock proteins HSP70 e HSP90 e altre proteine con attività kinasica. Queste complesso macromolecolare determina una serie di effetti rapidi non-trascrizionali, ovvero non correlati all’interazione con il genoma, il cui ruolo non è stato ancora completamente definito.

Il complesso glucocorticoide-GR penetra nel nucleo e interagisce con il DNA attivando o inibendo la trascrizione genica, responsabile dei principali effetti farmacologici dei glucocorticoidi.

Il complesso glucocorticoide-GR, inoltre, è in grado di bloccare la via del NF-kB: probabilmente, la maggior parte delle azioni anti-infiammatorie sono identificabili a questo livello. Il NF-kB è normalmente presente nel citoplasma in forma inattiva, in quanto legato ad un inibitore (IkB) – per inciso, la trascrizione genica del IkB è attivata dai glucocorticoidi -. Diversi stimoli pro-infiammatori inducono attivazione di enzimi (IkB kinasi) che fosforilano IkB e quindi libera NF-kB.  Quest’ultimo trasloca nel nucleo e induce la trascrizione di proteine legate alle risposte infiammatorie e immunitarie, tra cui:

Citochine: IL-1b, TNF-alfa, IL-2, IL-6, GM-CSF, IL-12 , IL-4, IL-5, IFN-gamma
Chemochine: IL-8, RANTES, MIP-1a, MCP-1, eotassina, IP-10
Molecole d’adesione: ICAM-1, VCAM-1, E-selettina
Enzimi proinfiammatori: iNOS, Cox-2, fosfolipasi A2, 5-lipoossigenasi

In sintesi:

I corticosteroidi inducono:

Effetti antinfiammatori/immunosoppressivi

• inibizione della via del NF-kB (Inibizione della sintesi di proteine proinfiammatorie e immunostimolanti)
• sintesi di proteine antinfiammatorie ed immunosoppressive (IkB)
• Azione stabilizzante sulla membrana cellulare e lisosomiale
• Depressione della reazione antigene-anticorpo
• Inibizione della permeabilità e della dilatazione capillare
• Attivazione adrenergica per stimolazione della feniletanolamina-N-metiltransferasi
• Sensibilizzazione beta-recettori alle catecolamine
• Inibizione biosintesi mucopolisaccaridi
• Azione anti-ialuronidasica diretta

Effetti biologici

• aumentata sintesi e deposito glicogeno
• aumentata produzione di glucosio
• ridotta utilizzazione periferica di glucosio
• aumentato catabolismo proteico
• aumentato rilascio aminoacidi
• aumentata lipolisi da catecolamine
• aumento dei depositi di grasso
• aumento risposta pressoria alle catecolamine
• aumento contrattilità cardiaca
• aumento tono vascolare
• ridotta sintesi collagene
• ridotta sintesi di glicosaminoglicani
• aumento riassorbimento osseo
• riduzione sintesi tessuto osseo
• aumento filtrazione e flusso glomerulare
• inibita secrezione di CRF e ACTH

Questi effetti sono espletati mediante:

1. meccanismi genomici
• Transrepressione (inibizione della transcrizione genica)
• Transattivazione (attivazione della transcrizione genica)
• inibizione della trascrizione attivata dal NF-kB2.

2.  meccanismi non genomici

• effetti sui fosfolipidi di membrana
• attivazione eNOS (il contributo di questi meccanismi all’efficacia antinfiammatoria/immunosoppressiva rimane da definire)