Il glutammato e la plasticità delle sinapsi
Negli ultimi anni si è parlato molto di glutammato e della sua azione citotossica in corso di eventi ischemici e degenerativi. La divulgazione di questo messaggio, peraltro sostenuto e confermato da numerosi studi sperimentali, ha fatto trascurare l’importanza che ha questo aminoacido come neurotrasmettitore in neurofisiologia.
I segnali nervosi sono trasmessi da un neurone all’altro attraverso le sinapsi. Queste strutture oltre a consentire il passaggio del segnale nervoso, sono importanti per processare le informazioni e immaganizzarle.
Il glutammato è un importante neurotrasmettitore eccitatorio, abbondante nel sistema nervoso centrale, che si lega a differenti tipi di recettori specifici:
- recettori iGlu (recettori ionotropici) legati a canali ionici :
- recettori AMPA
- recettori per il Kainato
- recettori NMDA
- recettori mGlu (recettori metabotropici) legati a proteine G
L’attenzione è stata posta sui recettori NMDA in quanto sono quelli legati ai canali del calcio: l’entrata incontrollata dello ione Calcio determina l’attivazione di enzimi litici e promuove l’apoptosi.
Affrontare il problema in questi termini è fuorviante: l’azione del glutammato è molto più complessa ed è particolarmente importante per la cosiddetta long term potentiation (LTP) ovvero il fenomeno legato ad una elevata frequenza stimolazione di una sinapsi che provoca un aumento a lungo termine della sua attività. La LTP nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale è ritenuta essere la base anatomo-fisiologica della memoria e dell’apprendimento e potrebbe essere coinvolta anche in fenomeni di plasticità sinaptica a livello retinico.
L’attivazione dei recettori NMDA e la successiva entrata di calcio innesca la LTP attraverso alcune kinasi, la PKA (proteinkinasi cAMP-dipendente), laCaMKII (proteinkinasi Ca2+/calmodulina-dipendente), e la tirosina-kinasi che modificano la morfologia, e quindi la funzione dell’intero complesso sinaptico e del signalosoma, ovvero di tutte le strutture adiacenti che partecipano alla trasmissione nervosa (canali del Calcio L-type , recettori adrenergici, adenilatociclasi, kinasi ecc.). Inoltre, i recettori del glutamato interagiscono anche con la sintesi di proteine strutturali quali le PSD-95/SAP90 (proteine di membrana tipiche delle regioni sinaptiche) e l’alfa-actina, che determinano modifiche strutturali dell’intero complesso sinaptico e del citoscheletro, espletando la riorganizzazione molecolare che avviene durante la LTP.
La plasticità sinaptica regolata dalla trasmissione glutammatergica
Il controllo del complesso sinaptico recettoriale legato al glutammato è uno dei target per il futuro trattamento delle malattie degenerative (è noto che i canali del calcio L-type hanno un ruolo nell’etiologia della malatti di Alzheimer’s disease e che la sovrastimolazione dei recettori per il glutammato innesca il meccanismo di danno durnate gli eventi ischemici), ma è un target estremamente complesso. La soluzione non può essere rappresentata da vecchie molecole dotate di in meccanismo d’azione confuso e aspecifico (mi riferisco alla memantina, ad esempio): la soluzione è una soluzione difficile per un problema complesso, che richiederà ancora molte ricerche e molto tempo. La mia personale opinione è che si dovrebbe indagare maggiormente sulle cause e sui meccanismi biochimici e molecolari che inducono la liberazione di glutammato in eccesso e quindi sviluppare trattamenti farmacologici capaci di contrastarli, anzichè agire sugli effetti di un neurotrasmettitore fondamentale per la plasticità del sistema nervoso, esponendosi, così, a reazioni avverse non tollerabili.
